学科交叉一文了解治疗银屑病的生物制

随着生物制剂的出现，银屑病的治疗有了较大的改善。但随着生物制剂在临床上使用频率增多，患者用药时间延长，临床上可出现生物制剂疗效降低及不良反应频发。生物制剂转换治疗尤为重要，其有效性和不良反应有待进一步观察。

针对银屑病致病过程中的关键细胞、细胞因子及信号通路生物制剂主要有T细胞活化阻断剂、肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂、IL-23拮抗剂及IL-17拮抗剂等，这些生物制剂在临床研究及应用中都显示出较好的效果。

T细胞活化阻断剂

阿法赛特(alefacept)：阿法赛特是第一个被批准用于治疗中、重度银屑病的药物。年的一项Ⅲ期临床研究结果表明，在连续12周静脉注射阿法赛特，停药2周后，28%的患者皮损面积和严重程度指数（PASI）改善率为75%或以上，显著优于安慰剂组。但因该药疗效较差，并会增加淋巴细胞减少症和肿瘤的发生风险，于年退市。

依法利珠单抗(efalizumab)：该药可引起致死性脑部感染，于年退市。

TNF-α拮抗剂

依那西普(etanercept)：其主要作用机制是通过和血中的TNF竞争性结合，阻断TNF和细胞表面的TNF受体结合，降低其活性，进而减轻炎症反应，以改善银屑病患者的症状。该药物于年9月被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。其生物类似物益赛普也于年被批准用于治疗成人中、重度斑块型银屑病，是我国第一个上市的TNF阻断剂。

国外Ⅲ期临床研究结果表明，在使用依那西普治疗12周时约有48%的患者PASI改善率达到75%，显著优于安慰剂组。国内Ⅲ期临床研究结果表明，益赛普组超过80%的患者PASI改善率可达到75%或以上，疗效显著优于甲氨蝶呤。

英夫利昔单抗(infliximab)：英夫利昔单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体，对可溶性及细胞膜表面的TNF-α都具有高亲和性，能使其丧失生物活性。该药于年被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。

国外的Ⅲ期临床数据表明，应用10周时79%接受英夫利昔单抗治疗的患者PASI改善率可达到75%，显著优于安慰剂组。国内Ⅲ期临床研究表明，治疗10周时，接受5mg/kg英夫利昔单抗治疗的患者中有81%PASI改善率达到75%，显著优于安慰剂组。

阿达木单抗(adalimumab)：该药于年被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。国外的Ⅲ期临床研究表明，治疗12周时，接受阿达木单抗治疗的患者中约有68%PASI改善率达到75%。国内Ⅲ期临床研究表明，治疗12周时，使用阿达木单抗的患者中有77.8%PASI改善率达到75%，显著优于安慰剂组。

赛妥珠单抗(certolizumab）：赛妥珠单抗可结合并中和可溶性和膜TNF-α，并通过阻断与TNF-α细胞表面受体的相互作用来中和生物活性，从而降低其活性达到减轻炎症反应的目的，进而改善斑块型银屑病及活动性关节病型银屑病患者的关节症状及皮肤损害。该药于年5月被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。

在一项对例斑块型银屑病患者进行为期48周的临床研究结果显示，赛妥珠单抗mg组、赛妥珠单抗mg组、安慰剂组PASI改善率达75%的应答率分别为66.7%、61.3%；赛妥珠单抗mg组、赛妥珠单抗mg组疗效均显著优于安慰剂组，且赛妥珠单抗mg组显示出更好的疗效。

IL-12/IL-23拮抗剂

尤特克单抗(ustekinumab)：该药于年被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。目前该药已在欧洲、美国等地区上市多年且疗效显著。

Ⅲ期临床研究PHOENIX1结果显示，疗效在24周时最佳，45mg组和90mg组达到PASI改善率达75%患者比例分别为76.1%与85%。长期研究结果显示尤特克单抗的长期疗效稳定。阿达木单抗和尤特克单抗疗效并无显著差异，但对于阿达木单抗治疗无效的患者，尤特克单抗依旧能起到良好的疗效。PHOENIX1研究中，治疗12周时约54%的治疗组患者发生不良反应，最常见的为上呼吸道感染。长期研究表明，不良反应发生与治疗剂量无关。

IL-23拮抗剂

Guselkumab：该药于年被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。目前已完成VOYAGE1、VOYAGE2及NAVIGATE这3项Ⅲ期临床研究。VOYAGE1研究显示，guselkumab的短期疗效及长期疗效均显著优于阿达木单抗。VOYAGE2研究提示在使用guselkumab的过程中不宜停药，否则易导致银屑病复发。NAVIGATE研究表明当患者对尤特克单抗疗效不满意时，改用guselkumab可改善大部分患者的疗效满意度。

tildrakizumab(ilumya)：药于年3月被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。两项Ⅲ期临床研究reSURFACE1和reSURFACE2均表明该药可有效治疗中、重度银屑病。

Risankizumab：该药于年4月被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。UltIMMa-1和UltIMMa-2是目前已完成的risankizumab的两项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究。两项研究结果均显示risankizumab疗效优于乌司奴单抗治疗组及安慰剂组。在整个临床研究期间，UltIMMa-1和UltIMMa-2研究中各组不良事件发生率相似，risankizumab治疗组不良事件发生率较乌司奴单抗治疗组并未升高。

IL-17拮抗剂

Secukinumab：该药于年1月被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。ERASURE和FIXTURE两项Ⅲ期临床研究结果提示，secukinumab对斑块型银屑病具有很好的疗效，且显著优于依那西普。治疗12周时，应用secukinumab治疗的患者中约有56.3%发生各种不良反应，最常见的不良反应为鼻咽炎。

Ixekizumab：目前该药已于年初被批准用于治疗中、重度斑块型银屑病。临床研究结果可以看出，长期应用ixekizumab治疗有助于改善患者的皮损情况。提示后续较频繁地维持治疗是必要的，否则将使大部分患者失去已达到的治疗效果。在整个60周的治疗期间，14例使用ixekizumab的患者发生炎症性肠病，提示使用ixekizumab可能会诱发炎症性肠病。

Brodalumab：该药于年2月被批准用于中、重度银屑病的治疗。临床研究发现，mgbrodalumab组在PASI改善率%方面显著优于尤特克单抗组，但发生轻、中度念珠菌感染的比例较高。

针对IL-17的生物制剂除了上述几种，还有一些正在进行或已完成Ⅰ期或Ⅱ期临床研究。

生物类似物

生物类似物这个词源于欧盟最早对生物类药物的仿制药开发的称呼。生物制药(单抗类药物，基因治疗药物)受到药物的修饰及空间结构等影响，无法做到两种药物绝对一致，只能是相似的。大多数品牌药物最终会失去其专利保护，开放市场给更低价格的仿制产品。虽生物仿制药的开发没有预期发展快，但随着监管和技术上的完善，生物类似药的发展还会加速，生物制药可能会进入“廉价”时代。

内容转载于《世界临床药物》年12期

作者：史玉玲同济医院皮肤科

来源：银屑病知识

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