百时美施贵宝收购Celgene竟是因为它

今年1月一则大新闻发生在医药行业，百时美施贵宝BMS以亿美元收购Celgene，此前BMS的免疫制剂Opdivo（O药）的市场份额被默沙东的Keytruda（K药）超过，而Celgene的主要收入来源来那度胺的市场份额也随着专利提前过期而面临大幅缩减，这或许是促成此次交易的原因之一。

本文就来详细介绍下Celgene公司的这款重磅药物——来那度胺。

商品名：Revlimid?（瑞复美）

通用名：Lenalidomide（来那度胺，雷利度胺）

原研：Celgene

仿制：印度Natco、中国双鹭、中国正大天晴

规格：5mg、10mg、25mg

图注：原研版来那度胺Revlimid

获批适应症

多发性骨髓瘤MM

?来那度胺联合地塞米松适用于治疗患有多发性骨髓瘤（MM）的成年患者。

?来那度胺适用于自体造血干细胞移植（自体HSCT）后成人MM患者的维持治疗（来那度胺是唯一一个FDA批准和NCCN1类推荐用于造血干细胞移植后的维持治疗）。

骨髓可生成干细胞、干细胞又可生成红细胞（运输氧气）、白细胞（抵抗感染）和血小板（止血凝血），如下图所示，白细胞分裂生产嗜中性粒细胞和B淋巴细胞，B淋巴细胞分裂生成浆细胞。

图注：造血干细胞分裂示意图

Neutrophils：嗜中性粒细胞，是白细胞的一种，是率先到达感染区域的细胞之一。

Blymphocytes：B淋巴细胞，是由骨髓生成，可以变成浆细胞

Plasmacell：浆细胞，是一种有助于抵抗感染的白细胞。

当正常浆细胞变得异常时会发生多发性骨髓瘤，此时、异常浆细胞称为骨髓瘤细胞。正常的浆细胞会产生有助于抵抗感染的物质，这些物质被称为抗体。多发性骨髓瘤细胞是异常浆细胞，它们产生大量一种类型的抗体，称为单克隆蛋白或M蛋白，这种抗体不能对抗感染，如下图所示。

图注：M蛋白示意图

骨髓增生异常综合征MDS

来那度胺适用于治疗输血依赖型贫血的成年患者，这些患者因5q细胞遗传学异常（有或没有其他细胞遗传学异常）、低或中等1级风险的骨髓增生异常综合征（MDS）。

骨髓增生异常综合征是一组影响骨骼软组织（骨髓）的疾病，前文提到骨髓可生成干细胞、干细胞又可生成红细胞、白细胞和血小板，而MDS患者的骨髓不能产生足够的成熟血细胞。

MDS有不同类型，来那度胺用于治疗5号染色体长臂缺失的MDS类型，简称为del5q或5q-综合征。

图注：del5q示意图

套细胞淋巴瘤MCL

来那度胺适用于既往接受过两种治疗方案（其中一种包括硼替佐米）后复发或进展的套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。

淋巴瘤的两种主要形式称为霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma,NHL）。套细胞淋巴瘤是一种相对罕见的NHL形式，淋巴细胞中的白细胞变得癌变并且失控的增殖。

在每年超过66,例NHL新病例中，只有约6％（近4例）为套细胞淋巴瘤。套管细胞淋巴瘤在老年人中更常发生（诊断时的平均年龄范围：60年代中期），并且更常见于男性。

图注：淋巴系统示意图

套细胞淋巴瘤通常是慢性的（生长缓慢），但它也可以以急性的（快速增长）的方式表现。这种疾病可以在身体的许多部位发现，包括淋巴结，脾脏，骨髓和整个淋巴系统的其他器官。

滤泡性淋巴瘤FL

来那度胺联合利妥昔单抗适用于既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者。

边缘区淋巴瘤MZL

来那度胺联合利妥昔单抗适用于既往接受过治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）成年患者。

药物机理

来那度胺是一种免疫调节疗法，被称为免疫调节剂（IMiD?剂）。

来那度胺有如下多重作用机制

1、激活功能

激活免疫功能，增加T细胞和NK、NTK细胞数量，激活免疫细胞，并通过单核细胞抑制促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6），助力免疫系统识别和破坏骨髓瘤细胞。

2、攻击功能

在体外可抑制细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡，在体内抑制肿瘤生长，减轻肿瘤负担。与地塞米松同用，抑制细胞增殖和诱导骨髓瘤细胞凋亡。与单用利妥昔单抗相比，来那度胺和利妥昔单抗联合应用可增加滤泡性淋巴瘤细胞的ADCC和直接肿瘤细胞凋亡，增加边缘区淋巴瘤细胞的ADCC。

注：ADCC，antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。

3、断供功能

通过抑制VEGF、TNF-α和IL-61，抑制血管生成，阻断骨髓瘤细胞的血液营养供给。

临床试验

多发性骨髓瘤MM

一线治疗

一项多中心、开放标签、三臂临床试验，招募名新获诊、不适合干细胞移植的的MM患者，用来评估来那度胺的安全性和有效性，同时对比（来那度胺+两种不同给药方式的地塞米松）组VS（马法兰、强的松、沙利度胺）组。第一组为Rd连续组、来那度胺和地塞米松连续给药直至疾病进展，第二组为Rd18组、来那度胺和地塞米松给药十八个28天循环，第三组是MPT组，马法兰、强的松、沙利度胺最大给药十二个42天循环。Rd连续组和Rd18组患者口服来那度胺25mg/次/每天，每个28天循环、前21天服药，地塞米松在每个28天循环的低1、8、15和22天口服40mg/次/每天。主要终点为PFS，由独立委员会（IRAC）得出。

图注：MM试验数据图表

试验结果如上图所示，Rd连续组的PFS对比MPT组有显著的延长，mPFS为25.5个月VS21.2个月，HR0.72(95%CI:0.61-0.85p0.1)。骨髓瘤反应率ORR为75.1%VS62.3%，完全缓解率CR为15.1%VS9.3%。总生存期OS也有显著延长，mOS为58.9个月VS48.5个月，HR0.75(95%CI=0.62,0.90)。

二线治疗

在两个人和人的临床试验中，评估了来那度胺联合地塞米松对于既往接受过至少一次治疗的MM患者的疗效，主要数据为疾病进展时间TTP和总体客观缓解率ORR。

如上图所示，来那度胺组VS安慰剂组的mTTP为13.9个月VS4.7个月、12.1个月VS4.7个月，显著延长了进展时间7-9个月。ORR数据为61%VS19%、59%VS23%，有效率提高了2-3倍。

自体HSCT后维持治疗

在两个人和人的临床试验中，评估了来那度胺作为自体骨髓干细胞移植术后维持治疗的有效率和安全性。

初始的试验结果显示，服用来那度胺的患者在试验1（年）和试验2（年）中的mPFS分别为2.8年和3.4年，而未服用的患者在试验1和试验2中的mPFS分别为1.6年和1.9年。

年最新更新的数据显示如上，在美国进行试验1中、服用来那度胺维持治疗VS未服用的mPFS为5.7年VS1.9年，在欧洲进行的试验2中mPFS数据是3.9年VS2.0年。

骨髓增生异常综合征MDS

在一个开放标签、多中心的单臂试验中，招募名del5q骨髓增生异常综合征患者（红细胞输血依赖性贫血），分为来那度胺连续组（人，口服10mg/次/每天）和来那度胺21天组（46人，每个28天循环，前21天口服10mg/次/每天）。试验的主要终点是红细胞输血独立，定义为在治疗期间连续56天期间没有任何红细胞输血。

图注：试验结果图

试验结果如图所示，67%的患者达到了输血独立、这其中90%的患者在3个月内达到输血独立。

套细胞淋巴瘤MCL

在一个开放标签、多中心、单臂试验中，招募名接受硼替佐米单药治疗或包含硼替佐米其他治疗方案后复发的MCL患者，肌酐清除率≥60mL/min的患者给予来那度胺剂量为25mg，每日一次，21天/28天，肌酐清除率≥30mL/min且60mL/min的患者给予来那度胺剂量为10mg，每日一次，21天/28天。试验主要终点为总体缓解率ORR和反应持续时间DOR，其他终点是TTR。试验结果如下。

试验结果显示，对于大多数接受了≥3次既往全身治疗的复发MCL患者，来那度胺的ORR达到了26%，mDOR为16.6个月，mTTR为2.2个月。

注意事项及不良反应

?受FDA黑框警告的有：

1、胚胎毒性，如果怀孕期间使用来那度胺，可能导致胎儿缺陷或死亡。使用来那度胺前，必须排除妊娠。

2、血液毒性，来那度胺可引起显着的中性粒细胞减少症和血小板减少症。

3、静脉和动脉血栓栓塞，显着增加深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）可能性，增加与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者的心肌梗塞和中风风险，建议进行抗血栓预防。

其他：来那度胺不建议用于对照临床试验之外的CLL患者的治疗

图注：印度Natco仿制版来那度胺（10mg）

?不良反应：

来那度胺最常见的不良反应为血小板减少症（21．5%）和中性粒细胞减少症（42.2%）。其他较常见的不良反应还包括腹泻、瘙痒、皮疹、疲劳、便秘、恶心、鼻咽炎、关节痛、发热、背痛、外周性水肿、咳嗽、头昏、头痛、肌肉痛性痉挛、呼吸困难和咽炎。

图注：印度Natco仿制版来那度胺（25mg）

end

文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！

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文末随拍

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从正门城堡进入后遥望泰姬陵

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