多发性硬化DMT药物专题西尼莫德
作者：全墨缘
摘要：今年5月，国家药品监督管理局通过优先审评及审批程序，批准诺华制药申报的1类创新药西尼莫德片（商品名：万立能）上市。该药目前获批用于治疗成人复发型多发性硬化（MultipleSclerosis，MS），包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。这无疑为医生在治疗多发性硬化的战场上提供了有效的新武器。
一、多发性硬化（MS）的治疗现状
多发性硬化是一种好发于中青年女性的自身免疫性疾病，病理机制包括血脑屏障破坏，大量免疫炎症细胞进入中枢神经系统，分泌大量的细胞因子和趋化因子，并进一步募集更多的炎症细胞引发炎症瀑布反应，最终造成中枢神经系统髓鞘脱失及轴索损伤。多发性硬化病程反复，且随着病程延长大多数患者出现不可逆的神经功能缺损，造成终身残疾，为患者及其家庭带来了严重的身心创伤和经济损失。
年发布的《中国多发性硬化患者生存报告（）》显示，我国临床孤立综合征占比12.8%，复发缓解型MS占比82.7%，继发进展型MS占比3.4%，且约80%的复发缓解型MS可发展为继发进展型MS。多发性硬化的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗，大剂量、短疗程的糖皮质激素冲击疗法为急性期一线治疗方案，而缓解期治疗推荐应用疾病修正疗法（DMT），即应用DMT药物控制疾病、延缓复发，改善长期预后和残疾进展。中国只有40.1%的患者在缓解期接受治疗，接受DMT药物治疗者仅占患病人群的13.6%，同比欧美国家缓解期DMT的治疗率达到80%，可见我国DMT的治疗率远远不及世界先进标准。截至目前，欧美国家批准上市的治疗多发性硬化的药物多达14种（各型β干扰素算为一种），而我国目前仅有4种，分别为干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德。因此，目前国内多发性硬化DMT药物的可及性及治疗率均亟待提高。
二、西尼莫德片概述
1.西尼莫德治疗MS的机制
西尼莫德是一种对鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）1型和5型具有高度选择性和亲和力的调控剂。S1PR是G蛋白偶联受体家族成员，其可以调控淋巴细胞的归巢和外流，参与免疫细胞的迁移和炎症反应。西尼莫德与淋巴细胞表面表达的S1P1受体结合时，抑制淋巴细胞从淋巴结逸出，避免其进入多发性硬化患者的中枢神经系统，从而降低中枢炎症反应[1]。并且，西尼莫德易穿过血脑屏障，在少数神经系统其通过S1P5受体作用于少突胶质细胞和星形胶质细胞，促进髓鞘再生，抑制神经退行性改变[2]。
西尼莫德
2.药代动力学
有研究显示，10mg的西尼莫德在健康受试者中血药浓度达峰时间为4小时，多次服药后，血浆中药物浓度与计量呈正相关，清除半衰期为56.6小时[3]。同时，另一项研究指出，3~20mg的西尼莫德在健康受试者中清除半衰期平均为30小时，完全清除需要6.3天[4]。西尼莫德吸收量达70%，绝对生物利用度为84%。而不同程度的肝损伤并不影响西尼莫德的药代动力学，严重肾功能异常对其代谢具有轻微影响但在临床上并不显著[5]。
3.剂型与规格
口服薄膜包衣片，有2种规格，分别含有效成分西尼莫德0.25mg和2mg。
4.服药前评估
4.1检测CYP2C9基因亚型；
4.2检测全血计数；
4.3进行眼科评价，获得眼底评价，包括黄斑状态；
4.4心脏评估，获得心电图数据，确定患者既往是否存在传导异常。
5.禁忌症
5.1CYP2C9*3/*3基因亚型的MS患者；
5.2最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂性脑缺血发作，需住院治疗的失代偿性心力衰竭，III级或IV级心力衰竭的MS患者；
5.3患者有莫氏II型房室传导阻滞二级、三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征并且未成功安置心脏起搏器的MS患者。
三、西尼莫德的临床研究
1.临床有效性
1.1BOLD研究
BOLD研究是一项随机双盲、安慰药对照、平行组、适应剂量范围的Ⅱ期临床试验研究（NCT），纳入入组2年前已发生残疾进展，近3个月无缓解，残疾状态量表评分（EDSS）在3~6.5之间的SPMS患者例，分别接受不同剂量的西尼莫德(10mg、2mg、1.25mg、0.5mg、0.25mg)和安慰剂治疗，持续6个月[6]。结果显示，西尼莫德可有效减少头颅MRI显示的增强病灶数目，证实应用西尼莫德之后患者的疾病活动性降低，并且确定了给药最佳剂量为2mg[6]。
1.2EXPAND研究
关于西尼莫德，最著名的临床研究当属发表在《Lancet》上的EXPAND研究，其为一项随机双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验（NCT）[7]。该研究纳入入组2年前已经发生残疾进展，近3个月疾病无缓解，EDSS评分在3~6.5之间的符合条件的继发进展型MS患者例，按照2:1比例随机分配至2组，分别接受西尼莫德和安慰剂治疗。西尼莫德组的患者接受逐渐递增给药，直至第6天西尼莫德剂量达到2mg，口服，1/日，维持治疗。主要终点事件为确诊3个月后的随访中存在明确的残疾进展的患者比例[7]。
该研究结果显示，26%的西尼莫德组患者和32%的对照组患者出现3个月的残疾进展，西尼莫德降低3个月确定的残疾进展风险达21%；同安慰剂组相比，西尼莫德组降低6个月的残疾进展风险达26%；西尼莫德组降低年复发率风险达46%；西尼莫德组同安慰剂组相比，患者的脑容量下降率更低（-0.5%vs-0.65%），该研究显示西尼莫德对于进展型MS患者具有良好的治疗效果[7]。
2.安全性
2.1BOLD研究
该研究中不同剂量西尼莫德不良事件发生率为69%~96%，安慰剂组为80.3%。最常见的不良事件为头痛、心动过缓、眩晕、鼻咽炎、恶心、淋巴细胞减少、鼻窦炎、ALT升高、眩晕、上呼吸道感染、流感、二级房室传导阻滞、泌尿系感染、嗜睡、呼吸困难等[6]。
2.2EXPAND研究
该研究中西尼莫德组和安慰剂组不良反应的发生率分别为88.7%和81.5%，严重不良反应事件的发生比例分别为4.4%和2.7%。常见不良反应事件包括丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高、泌尿系感染等[7]。
西尼莫德目前的获批适应证包括临床孤立综合征、复发缓解型和活动性继发进展型多发性硬化，上述三种类型涵盖了我国98.9%的患病人群，因此西尼莫德的上市无疑是我国绝大多数多发性硬化患者的福音。此外，西尼莫德是首个在继发进展型患者中被证实能够降低残疾进展、认知下降和脑萎缩的口服DMT药物，这一令人鼓舞的研究结果更将促使西尼莫德成为中国神经内科医生治疗此种类型多发性硬化的新的有力武器。
从美国FDA批准上市到在中国获批上市，西尼莫德只历经了一年多时间，说明国家对罕见病愈发
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