多发性骨髓瘤一线治疗药物来那度胺

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。目前，WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，也称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。

目前，我国多发性骨髓瘤发病率约为1/10万~2/10万，已经超过急性白血病，成为血液系统第二大恶性肿瘤。该疾病多发于中老年人，且起病隐匿，多数患者确诊时已是晚期。

年2月，美国FDA批准来那度胺与地塞米松联合应用，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。

年2月，美国FDA批准来那度胺用于自体造血干细胞移植后的多发性骨髓瘤患者的维持治疗。

商品名：REVLIMID（瑞复美）

通用名：Lenalidomide（来那度胺）

靶点：CRBN、COX-2、TNFα

厂家：塞尔基因（Celgene）

规格：2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg

美国获批：年

中国获批：年

获批适应症：多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征、套细胞淋巴瘤、滤泡性和边缘区淋巴瘤

推荐剂量：

新诊断多发性骨髓瘤：每次25mg，每28天的前21天每日一次；

多发性骨髓瘤维持治疗：每次10mg，每日一次

价格：10mg*21，约元；25mg*21，约元

新诊断多发性骨髓瘤

临床数据

在一项随机、多中心、非盲、3队列试验中评价来那度胺联合低剂量的地塞米松（Rd）的疗效和安全性，试验共入组名新诊断的多发性骨髓瘤患者。

所有患者随机分组，分别接受药物治疗：在研究的第一组中，Rd持续给药，直到疾病进展[Rd持续组]；在第二组中，患者最多接受18个周期（28天为一个周期）的Rd[Rd18组]；在第三组中，患者接受美法仑、泼尼松和沙利度胺(MPT)治疗最多12个周期（42天为一个周期）。

Rd连续组和Rd18组的患者在每个周期的第1~21天每天接受来那度胺25mg，在每个周期的第1天、第8天、第15天和第22天每天接受一次地塞米松，每次40mg（对于75岁以上的患者，在每个周期的第1天、第8天、第15天和第22天，每日口服20mg地塞米松）。所有患者均接受预防性抗凝治疗，最常用的抗凝药物为阿司匹林。

患者的人口统计学特征和疾病相关的基线特征在3个组之间保持平衡。在总研究人群中，3组患者的中位年龄为73岁，其中35%的患者年龄75岁；59%的患者处于ISSI/II期，41%的患者处于ISSⅢ期；9%的患者有严重肾功能损害(肌酐清除率[CLcr]30mL/min)，23%的患者有中度肾功能损害(CLcr30~50ml/min，44%的患者有轻度肾功能损害(CLcr50~80ml/min)；ECOG评分为0（29%）或1（49%）或2（21%）或3（0.4%）。

ISS分期，就是国际分期系统，是美国血液病学会于年提出的以血清β2-微球蛋白和白蛋白为基础的分类：Ⅰ期即β2-微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；Ⅱ期即不符合Ⅰ期而又未达到Ⅲ期；Ⅲ期即β2-微球蛋白≥5.5mg/L。

本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为总生存期（OS）。

试验结果表明，三组患者（Rd连续组VSRd18组VSMPT组）的中位PFS为25.5个月VS20.7个月VS21.2个月，中位OS为58.9个月VS56.7个月VS48.5个月，ORR为75.1%VS73.4%VS62.3%，CR为15.1%VS14.2%VS9.3%，很好的部分反应（VGPR）为28.4%VS28.5%VS18.8%。

不良反应

三组患者（Rd连续组VSRd18组VSMPT组）最常见的不良反应有：腹泻（45%VS39%VS16%）、贫血（44%VS36%VS42%）、嗜中性白血球减少症（35%VS33%VS61%）、疲劳（33%VS33%VS28%）、背痛（33%VS27%VS21%）、衰弱（28%VS23%VS23%）、失眠（28%VS24%VS10%）、皮疹（26%VS26%VS19%）、咳嗽（23%VS17%VS13%）、食欲下降（23%VS21%VS13%）……

三组患者（Rd连续组VSRd18组VSMPT组）最常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（28%VS26%VS45%）、贫血（18%VS16%VS19%）、肺炎（11%VS11%VS8%）、衰弱（8%VS6%VS6%）、血小板减少（8%VS8%VS11%）、疲劳（7%VS9%VS6%）、低钾血症（7%VS4%VS2%）、皮疹（7%VS7%VS6%）……

多发性骨髓瘤维持治疗

临床数据

研究人员进行了两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估来那度胺维持治疗自体造血干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。

在维持研究1中，年龄在18~70岁之间，在12个月内完成诱导治疗并随后进行自体造血干细胞移植的患者符合条件。自体造血干细胞移植后90-天内，有稳定疾病反应的患者被随机分组，分别接受来那度胺或安慰剂维持治疗。

在维持研究2中，年龄小于65岁、接受过诱导治疗后进行了自体造血干细胞移植的患者符合条件。自体造血干细胞移植后6个月内，有稳定疾病反应的患者被随机分组，分别接受来那度胺或安慰剂维持治疗。

在这两项研究中，来那度胺的剂量为10mg，每日一次，在没有剂量限制毒性的情况下，3个月后增加到15mg，直到病情恶化或病人因其他原因退出治疗。

在维持研究1中，名患者(58%)的剂量增加到15mg，在维持研究2中，名患者(60%)的剂量增加到15mg。

本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为总生存期（OS）。

试验结果表明，在维持研究1中，两组患者（来那度胺VS安慰剂）的中位PFS为33.9个月VS19个月，更新后的中位PFS为68.6个月VS22.5个月，更新后的中位OS为个月VS84.2个月。

在维持研究2，两组患者（来那度胺VS安慰剂）的中位PFS为41.2个月VS23个月，更新后的中位PFS为46.3个月VS23.8个月，更新后的中位OS为.9个月VS88.1个月。

不良反应

在维持研究1中，来那度胺组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（79%）、血小板减少（72%）、腹泻（54%）、皮疹（32%）、上呼吸道感染（27%）、白血球减少症（23%）、疲劳（23%）、贫血（21%）、淋巴球减少症（18%）、粒细胞减少性感染（18%）、发热性中性粒细胞减少（17%）、恶心（15%）、高胆红素血症（15%）……

在维持研究1中，来那度胺组最常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（59%）、血小板减少（38%）、白血球减少症（20%）、淋巴球减少症（17%）、发热性中性粒细胞减少（17%）、粒细胞减少性感染（12%）、贫血（10%）、肺炎（10%）、腹泻（10%）、疲劳（9%）、肺部感染（8%）、恶心（7%）、低钾血症（7%）……

在维持研究2中，来那度胺组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（61%）、支气管炎（47%）、腹泻（39%）、鼻咽炎（35%）、肌肉痉挛（33%）、白血球减少症（32%）、衰弱（30%）、咳嗽（27%）、血小板减少（24%）、肠胃炎（23%）……

在维持研究2，来那度胺组最常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（54%）、白血球减少症（24%）、血小板减少（13%）、肺炎（9%）、贫血（4%）、淋巴球减少（4%）、衰弱（3%）、全血细胞减少症（2%）、发热性中性粒细胞减少（2%）……

经治的多发性骨髓瘤

临床数据

研究人员进行了两项多中心、多国、双盲、安慰剂对照的随机研究(研究1和2)来比较来那度胺联合地塞米松治疗与单独使用地塞米松治疗之前至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者的安全性与有效性。

在两项研究中，来那度胺+地塞米松组的患者在每28天周期的第1天至第21天口服来那度胺25mg，第22天至第28天口服安慰剂胶囊；安慰剂+地塞米松组的患者在每28天周期的第1天至第28天服用安慰剂胶囊，两个治疗组的患者在前4个治疗周期的第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天每天口服40mg地塞米松，前4个疗程结束后，每28天的第1~4天每天口服一次地塞米松，每次40mg。

本次试验主要观察终点为肿瘤进展时间（TTP），次要观察终点为客观反应率（ORR）。

试验结果表明，在研究1中，两组患者的中位TTP为13.9个月VS4.7个月，ORR为61%VS19%，CR为13%VS1%。

在研究2中，两组患者的中位TTP为12.1个月VS4.7个月，ORR为59%VS23%，CR为15%VS4%。

不良反应

来那度胺组最常见的不良反应有：疲劳（44%）、嗜中性白血球减少症（42%）、便秘（41%）、腹泻（39%）、肌肉痉挛（33%）、贫血（31%）、发热（26%）、周围性水肿（26%）、恶心（26%）、背痛（26%）、上呼吸道感染（25%）、呼吸困难（24%）、头晕（23%）、血小板减少（22%）、震颤（21%）、皮疹（21%）、体重下降（20%）……

来那度胺组常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（33%）、血小板减少（12%）、贫血（10%）、深静脉血栓（8%）、肺炎（8%）、疲劳（7%）、肌无力（6%）、低钾血症（5%）、白细胞减少（4%）、低钙血症（4%）、肺栓塞（4%）、心房颤动（4%）……

警告注意事项

1.胚胎毒性

2.血液毒性

3.静脉和动脉血栓栓塞

4.慢性淋巴细胞白血病患者死亡率增加

5.原发恶性肿瘤

6.当帕博利珠单抗加入沙利度胺类似物和地塞米松后，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加

7.肝脏毒性

8.严重的皮肤反应，包括过敏反应

9.肿瘤溶解综合征

10.肿瘤耀斑反应