新型降胆固醇药物研究进展

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是一组以动脉粥样硬化为共同病理基础，主要累及心、脑、肾及其他外周动脉，进而造成以动脉缺血为主要临床表现的疾病症候群，其已成为全球发病率最高、死亡率最大的一组疾病，且在我国呈逐年加重趋势。ASCVD的病理基础是动脉粥样硬化，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是唯一能独立致ASCVD的脂蛋白，它的升高是ASCVD的重要致病因素之一，故降低LDL-C是防治ASCVD的基石。现有降胆固醇药物主要分为2大类，即他汀类和非他汀类。他汀由于卓越的降胆固醇疗效、良好的安全性以及丰富的证据支持，在临床上应用最为广泛。尽管如此，该药仍存在诸多限制，例如：（1）部分人群难以耐受他汀；（2）部分疾病人群（尤其是家族性高胆固醇血症），单用他汀难以达标，这些问题均将限制该药应用。于是，新型降胆固醇药物的研发提上日程且方兴未艾，本文将对目前在研的几类降胆固醇药物的最新进展进行综述。

胆固醇吸收抑制剂1依折麦布：

依折麦布（ezetimibe）是一种新型选择性胆固醇吸收抑制剂，该药能够选择性抑制胆固醇吸收，而不影响其他物质吸收，且不经过肝脏P酶代谢，其机制是通过与竞争性结合NPC1L1蛋白（一种分布于小肠黏膜刷状缘上、促进肠道胆固醇吸收的关键蛋白），抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇的吸收，减少肠道胆固醇向肝脏转运，降低肝细胞中胆固醇储存量，促进肝细胞对血液胆固醇的摄取和清除，最终降低血液胆固醇水平。

由于依折麦布抑制外源性胆固醇吸收，故其与抑制内源性胆固醇合成的他汀具有协同作用，两药联合能够更显著降低胆固醇，尤其前者不经过肝脏P酶代谢，故对于大部分P酶代谢的他汀而言，若他汀应用后胆固醇仍不达标，推荐两药联合，且该联合用药方案更为临床医生所接受。SHARP研究证实，辛伐他汀与依折麦布可降低难以耐受大剂量他汀的慢性肾病患者的ASCVD风险，相比他汀单独用药而言，联合用药可使主要动脉粥样硬化终点事件，进一步降低达17%。相反，来自遗传学的证据显示，同时存在NPC1L1（依折麦布作用靶点）、HMGCR（他汀作用靶点）双基因多态性的人群，相比单基因（NPC1L1或HMGCR）多态性者而言，前者LDL-C更低，其冠心病风险也相应更低，这提示依折麦布与他汀存在不同基因作用靶点，机制互补，故两药联合降胆固醇疗效更佳。从安全角度而言，来自IMPROVE-IT的证据为两药联合提供了可靠证据。该研究共纳入例急性冠状动脉综合征患者，比较单用他汀（辛伐他汀40mg/d）和联合用药（辛伐他汀40mg+依折麦布10mg/d）的疗效和安全性，随访7年。结果显示，相比单用他汀，联合用药能使LDL-C进一步降低达23%，主要终点事件进一步下降约7%，而两组不良反应事件没有明显差异。由此可见，对于临床实践中使用常规剂量他汀治疗后LDL-C仍不能达标的患者，他汀联合依折麦布是一个不错的选择。此外，对于不能耐受常规剂量他汀治疗的患者，临床医生可以考虑采用小剂量他汀联合依折麦布策略。若患者仍不能耐受小剂量他汀，则可考虑单独应用依折麦布。

2微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂：

MTP是一种异质二聚体的脂转运蛋白，存在于细胞微粒体和内质网内，主要在肝脏和小肠中表达，主要参与细胞膜两侧或膜间的甘油三酯、胆固醇酯和磷脂转运，是一类负责肝细胞内极低密度脂蛋白（VLDL）和小肠细胞内乳糜微粒富含甘油三酯脂蛋白合成和分泌所必需的脂质转移蛋白。因此，抑制MTP可减少肝脏VLDL和小肠乳糜微粒的合成和分泌，进而降低血液LDL-C、VLDL和甘油三酯水平，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准MTP抑制剂商品名为洛美他派（lomitapide）。证据显示，该药可显著降低血浆胆固醇（降幅达84%~92%）和甘油三酯（60%~90%）水平，可用于治疗家族性高胆固醇血症。但因该药价格昂贵（每年花费~美元），且长期使用可致肝炎和肝纤维化，国外提倡主要用于有急性胰腺炎风险的严重高甘油三酯血症的辅助治疗。值得一提的是，我国冠心病人群的血脂代谢紊乱突出表现在胆固醇升高的同时伴有甘油三酯升高明显，而洛美他派在显著降低胆固醇同时，兼备卓越的降甘油三酯疗效，故该药对于治疗中国冠心病疾病人群可能很有前景，其疗效和安全性有待将来临床试验的验证。该药常见不良反应为腹泻、恶心和腹痛消化道症状，且部分患者用药后可出现肝脏脂肪沉积和转氨酶升高，因此临床医生要







































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