始终如一客观分析勿忘基线对比科学

IMPACT和KRONOS研究是慢阻肺三联药物的里程碑性临床研究，二者都报道了降低急性加重风险的研究数据，本文将通过将相关数据进行基线前后对照，对急性加重结果进行客观分析，以期为解读三联药物减少急性加重数据提供新思路。

年，单装置三联吸入制剂氟替美维吸入粉雾剂、布地格福吸入气雾剂的上市开启了慢阻肺药物治疗的“3.0时代”。慢性阻塞性肺病全球倡议组织（GOLD）指出，三联吸入治疗可显著降低慢阻肺急性加重。

作为慢阻肺三联药物临床研究“先行者”，IMPACT2和KRONOS3研究相继报道了降低急性加重风险的研究数据。由于目前尚无头对头的临床研究结果发布，本文将从急性加重较基线改善的角度对上述研究进行分析和思考，希望能为解读新三联吸入制剂减少急性加重数据提供新思路。

01

评估急性加重降低须

进行基线前后对照

减少急性加重是慢阻肺临床研究中的主要研究终点之一。其具体评价指标包括急性加重年发生率、慢阻肺急性加重次数、首次急性加重发生时间、急性加重复发时间、复发性急性加重发生率、急性加重相关住院等等4，需要从急性加重次数减少和程度减轻等角度进行综合评估。

将急性加重研究数据进行基线前后对照，可以分析在原有疾病基础上，吸入治疗对降低急性加重风险的有效性，客观评估患者用药后急性加重风险降低的真实情况。

在呈现和分析研究结果前，首先看看IMPACT和KRONOS研究的设计：

（注：下图仅用于展示两项研究的信息，非两项研究的直接横向对比）

IMPACT研究纳入了例慢阻肺患者，旨在比较三联药物糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗

（FF/UMEC/VI,/62.5/25ug,QD）

与双联药物FF/VI（/25ug,QD)、UMEC/VI（62.5/25ug,QD）的有效性和安全性。研究时长52周，主要研究终点为治疗期间年中/重度慢阻肺急性加重率。

KRONOS研究纳入了例慢阻肺患者，旨在比较三联药物布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗

（BUD/GLY/FOR,/18/9.6ug,BID）与双联药物

BUD/FOR（/9.6ug,BID）、

GLY/FOR（18/9.6ug,BID）的有效性和安全性。研究时长24周，主要研究终点为肺功能改善。

再看看研究的入组人群：

IMPACT研究纳入了多症状、有急性加重史的慢阻肺患者，FEV1%均值45%。KRONOS研究纳入的慢阻肺患者74%无急性加重史，FEV1%均值50%。下图为两项研究纳入的患者在基线期的急性加重情况：

（注：仅展示研究信息便于理解，非两项研究的直接横向对比）

IMPACT研究经过52周的治疗，相较于基线急性加重情况，治疗后三个用药组的年中/重度急性加重率均有改善。其中，三联用药FF/UMEC/VI较FF/VI治疗组能进一步降低年中/重度慢阻肺急性加重率15%，较双支扩剂UMEC/VI进一步降低25%。

KRONOS经过24周的治疗，相较于基线急性加重情况，治疗后每个用药组的急性加重情况较基线均无改善，并且双支扩组的急性加重进展最明显。

综合以上信息，IMPACT研究纳入的慢阻肺患者本身病情较重（多症状，急性加重风险高），三个治疗组均较基线改善年中/重度急性加重率，三联用药氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗组获益更显著。

KRONOS研究纳入的慢阻肺患者74%无急性加重史，将急性加重研究数据进行基线前后对照发现，不同治疗组的急性加重情况均未见改善。

02

客观评估研究结果

科学指导临床治疗

慢阻肺患者每年约发生0.5～3.5次急性加重，对患者的生活质量、肺功能、疾病进程产生严重影响，更是慢阻肺患者死亡的重要因素。国内数据显示,慢阻肺急性加重住院患者每人每次平均住院费用高达元5。

临床医生制定治疗方案时通常参考药物临床研究数据评估其有效性和安全性，因此客观分析临床研究、科学解读研究结果尤为重要。为达到在原疾病基础上，使患者更久处于稳定期的目标，在评估急性加重次数减少与程度减轻时，应坚持“勿忘初心”，注意进行基线前后对照，让患者切身感到，相较于用药前，急性加重情况确有改善。

参考文献

1、GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease,REPORT.

2、LipsonDA,etal.NEnglJMed.;:–;

3、FergusonGT,etal.LancetRespirMed.;6:–.

4、中华医学杂志年1月23日第98卷第4期

5、《国际呼吸杂志》年第22期：-

PM-CN-FVU-MAPP-，EXP：.04.30

氟替美维吸入粉雾剂简短说明书

详细处方资料备索。处方前请参阅详细处方资料。

通用名称：氟替美维吸入粉雾剂

本品为复方制剂，其活性成份为：糠酸氟替卡松、乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗，每日一次使用。

糠酸氟替卡松/乌美溴铵（以乌美铵计）/三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）μg/62.5μg/25μg。

本品仅用于经口吸入。吸入后，患者应用清水漱口，但不要将水咽下，以减少口咽部念珠菌病的风险。

本品应在每天同一时间使用，每日一次。每日使用本品不要超过1次。

安全性特征概要：本品报告的最常见不良反应是鼻咽炎（7%）、头痛（5%）和上呼吸道感染（2%）。详见说明书。

对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。对乳蛋白重度过敏的患者禁用。

不能做为急救药物使用：没有临床数据支持使用本品治疗急性支气管痉挛发作，或治疗急性COPD加重（即作为急救治疗）。

心血管效应：在毒蕈碱受体拮抗剂和拟交感神经药（包括UMEC/VI）分别给药后可能出现心血管效应（例如房颤和心动过速等心律失常）。因此，患有不稳定或危及生命的心血管疾病的患者应该慎用本品。详见说明书。

吸入性糖皮质激素的局部效应：本品含有糠酸氟替卡松。采用经口吸入含糠酸氟替卡松药品治疗的受试者曾出现过口腔和咽部白色念珠菌局部感染。建议患者在吸入本品后用清水漱口，但不要将水咽下，以便减少发生口咽部念珠菌病的风险。

其他注意事项详见说明书。

妊娠期

FF/UMEC/VI用于孕妇的数据有限。动物研究显示在远高于临床相关暴露量下具有生殖毒性（参见）。只有当对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑对孕妇使用本品。

哺乳期

无法排除对新生儿/婴儿的风险。必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳妇女的获益后才可作出停止哺乳或中止本品治疗的决定。

本品不适用于儿童。尚不明确儿科患者使用本品的安全性和有效性。

在65岁以上的患者中无需进行剂量调整（参见）。

由于吸入给药后达到的血浆浓度低，在临床剂量下预期不太可能出现FF/UMEC/VI介导的临床显著药物相互作用。详见说明书。

不超过30°C保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在首次使用前取出。

如果冷藏，则至少在使用前1小时将吸入器恢复至室温。使用后不超过30°C干燥处保存。本品需置于儿童无法触及的地方。

24个月。本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡囊均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。

公司名称：GlaxoSmithKlineTradingServicesLimited

生产厂：GlaxoOperationsUKLtd(tradingasGlaxoWell

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