HPV9价疫苗说明书

药品名称:

通用名称：九价人乳头瘤病毒疫苗(酿酒酵母)

英文名称：GARDASIL9

商品名称：佳达修9

成份:

本品系用重组酿酒酵母CANADE3C-5（菌株）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、52和58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添加铝佐剂制成的九价疫苗。

本品为供肌肉注射的无菌制剂。充分摇匀后，本品呈白色混悬液。

活性成份：

本品每剂0.5mL约含HPV6型L1蛋白30μg，HPV11型L1蛋白40μg,HPV16型L1蛋白60μg,HPV18型L1蛋白40μg,HPV31型L1蛋白20μg,HPV33型L1蛋白20μg,HPV45型L1蛋白20μg,HPV52型L1蛋白20μg，HPV58型L1蛋白20μg。

非活性成份：

本品每0.5ml剂量约含铝（无定型羟基磷酸铝硫酸盐佐剂9.56mg氯化钠，0.78mgL-组氧酸，50μg聚山梨醇醋80,35μg硼酸钠和注射用水。本品不含防腐剂或抗生素

适应症:

本品适用于16-26岁女性的预防接种。

目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果，随若年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著，因此在16-26岁年龄范围的低龄人群接种本品的获益会提高。

国际多中心临床试验所提供的免疫原性替代终点数据显示，本品可用于9~15岁女孩接种。中国9~15岁人群接种本品的临床研究尚在进行中。

本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病（详见）：

HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌。

以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病变或不典型病变：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1级，宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AIS）。

以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的感染

用法用量:

本品每剂接种0.5mL，按照0,2,6月的免疫程序接种3剂。

根据临床研究数据，第2剂与首剂的接种间隔至少为1个月，而第3剂与第2剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。

尚未确定本品是否需盎加强免疫。

接种说明：

本品为肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

本品使用前应充分摇匀。

本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如出现上述情况，不得使用。

本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。

预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用。

单剂量预填充注射器的使用：将注射器内疫苗全部进行注射。

不良反应:

按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的发生率：十分常见（10%）,常见（1%-10%,含1%）,偶见（0.1%-1%,含0.1%）,罕见{0.01%~0.1%,含0.01%）,十分罕见（0.01%）,对本品国内外临床研究进行如下描述：

1.国外临床研究

汇总本品在国外开展的7项III期临床研究（V-,,,,,,）*，共12,名9~26岁女性接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；上述研究中入组的男性不在本说明书的讨论范围。在接种本品后使用疫苗接种报告卡{VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应：

全身不良反应（毎剂接种后第1~15天）

十分常见：头痛常见：发热、恶心、头晕、疲劳、腹泻偶见：淋巴结病、眩晕、腹痛、上腹痛、呕吐、虚弱、腋窝疼痛、寒战、不适、感觉热、流感样症状、萎靡、疼痛、胃肠炎、流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛、四肢痛、偏头痛、嗜睡、晕厥、痛经、咳嗽、良充血、口咽痛、多汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹、潮红

接种部位不良反应{每剂接种后第1~5天）

十分常见：疼痛、肿胀?、红斑?常见：瘙痒、淤青偶见：血肿、出血、过敏、感觉减退、硬结、关节痛、肿块、活动障碍、结节、丘疹、感觉异常、皮疹、注射部位发热

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。在12,名女性中，整个研究期间观察到3例接种相关的严重不良事件：发热、疫苗过敏、头痛；均痊愈，无后遗症。

*V-是一项在16-26岁男性和女性受试者中进行的耐受性和免疫桥接研究。

V-M—项在11~15岁的女性和男性受试者中进行的与MenactraTMAdacelTM同时接种的免疫原性和耐受性研究。

V-是一项在11-15岁的女性和男性受试者中进行的与REPEVAXTW同时接种的免疫原性和耐受性研究。

?发生频率随接种剂次增加而升高。

2.东亚人群临床研究

本品在国外开展的两项III期临床研究V-和中，分别有名16~26岁女性和名9~15岁女性来自东亚地区（中国香港和台湾、日本和韩国）、接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应：

全身不良反应（每剂接种后第1~15天）

十分常见：无常见：发恶心、头晕、疲乏、肌痛、头痛偶见：呕吐、皮疹、荨麻疹、消化不良、上腹痛、腹痛、口渴、不适、流感样症状、感到寒冷、寒战、乏力、上呼吸道感染、咽炎、鼻咽炎、肢端疼痛、肌肉骨骼强直、肌无力、肌肉骨骼疼痛、肢体不适、关节痛、晕厥、嗜睡、偏头痛、感觉减退、睡眠过度、子宫不规则出血、痛经、口咽疼痛、玫瑰糠疹、眼睑水肿、淋巴结病、眩晕、发热感、潮热、呼吸困难

接种部位不良反应（毎剂接种后第1~5天）

十分常见：疼痛、肿胀、红斑常见：瘙痒、瘀青、出血、感觉减退、肿块、发热偶见：硬结、皮疹、不适、血肿、过敏、疼痛、活动障碍、感觉异常、疤痕

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

3.国外上市后监测

四价HPV疫苗在国外上市使用后自发报告了以下不良事件，这些不良衷件可能也会出现在本品的上市后自发报告中。由于四价HPV疫苗和本品在成分上有相同之处，都含有四种HPV共有型别的的L1蛋白，因此本品与四价HPV疫苗上市后的安全性经验有关。由于这些事件来自数星难以确定的人群的自发报告，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与四价HPV疫苗接种之间的因果关系。

感染和传染：蜂窝织炎

**血液和淋巴系统/原发性血小板减少性紫癜、淋巴结病神经系统**：急性播散性脑脊髄炎（ADEM）、头晕、格林巴利综合征、头痛、晕厥（有时伴有强直-阵挛性发作）

消化系统：恶心、呕吐

肌肉骨被和结缔组织：关节痛、肌痛

全身性异常和接种部位反应：乏力、寒战、疲劳、不适

免疫系统：超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、支气管痉挛、荨麻疹

禁忌:

对本品或四价HPV疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。

注射本品或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

注意事项:

接种本品不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议，常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。

接种本品前医疗人员应询问和查看受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书以外人群。

与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。

晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。

据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他瘢痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。

与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。

本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。7.血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨憤，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。

与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。

本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果。

本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗不包含的HPV型别感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。

本品在无症状HIV感染者中使用的数据有限；尚无在免疫系统受损者{例如使用免疫抑制剂）中使用的数据。与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。与免疫抑制药物（全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物）同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。

目前尚未完全确定本品的保护时限。在研究的长期扩展研究中，抗体持久性在接种3剂之后长达5年；对高度宫颈病变的保护效力在接种3剂之后长达7.6年（中位数4.4年}。

药物相互作用:

接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。

尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生素和维生素制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果。在全球研究中，7,名女性（16~26岁）中有60.2%在接种疫苗期间使用了激素类避孕药。使用激素类避孕药并未影响针对本品的型特异性免疫应答。

由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。

目前尚无临床数据支持本品与其他HPV疫苗互换使用。如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂

临床试验:

*（一}全球临床研究结果*

在国外5项III期临床研究（表1）中，在9~26岁女性人群中评价了接种3剂本品的保护效力、免疫原性、长期保护效果和抗体持久性。

表1.在9-26女性人群中评价本品保护效力和免疫原性的全球临床研究

N:每个研究中随机入组的女性受试者数里。?该方案号（）与基础研究的方案号（）不同，目的M为了建立一个新的、独立的临床数据库。

1.本品对HPV6,11,16和18的保护效力

四价HPV疫苗已获得对HPV6,11,16和18型的保护效力数据：

§在4项随机、双盲、安慰剂对照的II期和III期临床研究中，分析了20,位16~26岁的女性，结果显示四价HPV疫苗对HPV16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的保护效力为98.2%（95%CI:93.5,99.8）,对HPV6、11、16和18相关的CIN或AIS的保护效力为96.0%（95%CI:92.3,98.2）。

§在一项长期扩展研究中，证实了本品在9~15岁女性人群中对HPV6,11,16和18相关宫颈癌及其癌前病变的保护效果。在符合方案保护效力（PPE）人群中，名女性在长达10.7年的随访期内（中位随访时间：10.0年}未发现HPV6/11/16/18相关的CIN（任何级别）。

在研究1的16~26岁女性和研究4的9~15岁女性中比较了本品和四价HPV疫苗的免疫原性，对符合方案免疫原性（PPI）人群的第7个月血清学结果进行分析，比较接种本品和四价HPV疫苗的受试者中HPV6,11,16和18型CLIA抗体的GMTs。结果显示本品诱导的免疫应答非劣效于四价HPV疫苗（表2）。

各组抗体阳转率为98.2%~%;推断本品对HPV6,11,16和18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当。

表2.9~26岁女性在符合方案免疫原性人群（PPI）*中比较本品和四价HPV疫苗对HPV6,11,16和1趣的cLIA免疫应答（研究1和4}

*PPI人群包括在预先设定的时间内接种了所有3剂疫苗、没有严重偏离研究方案、在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性（仅适用于16~26岁女性）的受试者。

?N=随机入组研究并接种了至少1剂的受试者人数。

?N=纳入分析的受试者人数。

§mMU=milli-Merck单位?P值0.。

抗HPV6,11,16,18,抗体的阳性界值分别为30,16,20,和24mMU/mL。

Cl=置信区间；GMT=几何平均滴度；cLIA=竞争性Luminex免疫分析法。

2.本品对HPV31,33,45,52和58型的保护效力

在一项随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的临床研究（研究1）中评价了本品在16-26岁女性中的保护效力。受试者随访至第3剂接种后67个月，中位随访时间是第3剂接种后43个月。结果显示了本品对于预防HPV31,33,45,52,58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力（表3）。

本品也降低了HPV31,33,45,52,58型相关的宫颈细胞学异常、宫颈和外生殖器活检及确定性治疗的发生率（表3）。

表3.本品在16~26岁女性PPE?人群中对HPV31,33,45,52,58的保护效力{研究1}

?PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后1年内完成所有3剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同—HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，3剂接种后1个月开始评价保护效力。

N=随机入组研究并接种了至少1剂的受试者人数。n=纳入分析的受试者人数。Cl=置信区间。

§相隔6个月（±1月）的连续2次或2次以上访视采集的标本中发现持续感染。

?相隔6个月（±1月）的连续3次或3次以上访视采集的标本中发现持续感染。

#巴氏检查为ASC-US（意义不明的不典型鳞状上皮细胞）且高危HPV阳性和更严重的病变。

*第7个月后有至少一次随访结果的受试者人数。

**受试者第3剂接种后随访长达67个月（中位随访时间：第3剂接种后43个月）。

?在该PPE人群中未发现宫颈癌病例。

?宫颈环形电切术（LEEP）或锥形切除术。

苗相关HPV血清学阴性、入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性（仅适用于16~26岁女性）的受试者。

**另两项研究指的是V-（与Menactra?和AdacelTM同时接种的免疫原性和耐受性研究，女性N=）和V-（与REPEVAX?同时接种的免疫原和耐受性研究，女性N=）。

+随机入组并接种至少1剂疫苗的受试者人数。

*纳入该分析的受试者人数。

§mMU=毫默克单位；cLIA=竞争性Luminex免疫分析法；Cl=置信区间；GMT=几何平均滴度。

抗HPV6,11,16,18,31,33,45,52和58抗体的阳性界值分别为20,16,20,24,10,8,8,8和8mMU/mL。

既往接种四价HPV疫苗女性再接种本品的免疫原性

研究3评估了既往接种过四价HPV疫苗的女性（12~26岁）接种本品的免疫原性。开始接种3剂本品的时间与第3剂四价HPV疫苗接种时间至少间隔12个月（时间间隔大约为12至36个月）。

接种本品的受试者第7个月的HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型抗体阳性率为98.3%~%。与未接种过四价HPV疫苗的人群相比，接种过四价HPV疫苗的受试者接种本品后产生的HPV6、11、16及18型抗体GMTS相对较高，而HPV31、33、45、52及58型抗体GMTs相对较低。尚不明确相关临床意义。

本品的抗体持久性

研究1和研究2亚组人群中已阶段性完成本品全程免疫后的抗体持久性研究，整体研究计划随访10年。

在16~26岁的女性人群中（研究1）,免疫持久性在研究结束时至少达5年；78%~%受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。

在9~15岁的男性和女性人群中（研究2）,免疫持久性达5年；90%~99%的受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。

本品和四价HPV疫苗在接种3.5年后，抗HPV6、11、16、18型抗体的GMTs基本相当。

（二）东亚人群亚组分析结果

在研究1中分析了来自中国香港冶湾、韩国、日本共20个研究中心的1,名16~26岁东亚女性。同时对中国香港和中国台湾两个地区的受试者进行了合并分析。在PPE人群中，本品在16~26岁东亚女性中对HPV31、33、45、52、58型相关的持续感染和宫颈相关病变的保护效力如表6。

在研究2中分析了来自中国台湾（N=）和韩国（N=89）的9~15岁女性，并与来自研究1的16~26岁的中国香港冶湾和韩国女性进行比较，如表7。

表6.本品在16~26岁东亚女性PPE*人群中对HPV31/33/45/52/58型的保护效力（研究1）

?PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后1年内完成所有3剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同—HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，3剂接种后1个月开始评价保护效力。

N=随机化到相应接种组的女性人数；n=纳入分析的人数。

§相隔6个月（±1月）的连续2次或2次以上访视采集的标本中发现持续感染。

?相隔6个月（±1月）的连续3次或3次以上访视采集的标本中发现持续感染。

#巴氏检查为ASC-US（意义不明的不典型鳞状上皮细胞）且高危HPV阳性或更严重的病变。

Cl=置信区间。

?在该PPE人群中未发现宫颈癌病例。

表7.东亚受试者和全球受试者第7个月抗HPVcLIAGMTs和血清阳转率的比较（PPI人群）（研究1和2）

符合方案免疫原性分析（PPI）人群：第1天时相关HPV型别的血清学阴性，从第1天到第7个月所有宫颈阴道/外生殖器拭子、活检标本和确定性治疗标本的PCR结果显示特定HPV型别阴性（针对16~26岁年轻女性受试者）；受试者在规定的访视窗内接种了3剂疫苗，受试者在规定的访视窗内必须有可评价的第7个月血清学结果；未发生可能影响免疫原性评价的方案违背。

血清阳转率指通过cLIA方法检测的抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58抗体滴度大于等于30、16、20、24、10、8、8、8、8mMU/m啲受试者比例。

N=随机入组并接种了至少一剂的受试者人数；n=纳入分析的受试者数量；m=血清抗体阳转的受试者数量。

批准文号:

进口药品注册证号S

生产企业:

MerckSharpDohmeCorp.

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