麦海强教授晚期鼻咽癌免疫及靶向药物临床应

年12月18-19日，由广东省抗癌协会主办，鼻咽癌专业委员会承办的届“鼻咽癌广州高峰论坛暨鼻咽癌微创外科学习班”成功举行。本次会议上，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授为大家分享了晚期鼻咽癌免疫及靶向药物的临床应用进展。

专家简介

麦海强教授

主任医师教授博士生导师

中山大学肿瘤防治中心鼻咽科科主任

国家杰出青年基金获得者

美国MDAnderson癌症中心质子治疗中心学术委员会委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会鼻咽癌学组副组长

鼻咽癌是我国尤其是南方地区常见的恶性肿瘤之一，病例占全球48%，放射治疗是其主要治疗方法。局部复发和远处转移是鼻咽癌最常见的治疗失败原因，约10%鼻咽癌经调强适形放射治疗（IMRT）±化疗后出现复发。

年之前，含铂双药化疗是复发或转移性鼻咽癌的标准治疗方案(与支持治疗比较)，未有评估最佳治疗方案的随机研究，接受不同治疗方案的患者是否存在生存差异也不清楚。因此，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队开展了头对头的随机、III期临床研究，对顺铂联合吉西他滨(GP)与顺铂联合5-FU(FP)一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效与安全性进行了比较，该研究结果在线发表于全球顶级医学杂志Lancet主刊上。

本项研究结果显示，GP与FP方案的中位无进展生存期(PFS)分别是7.0个月和5.6个月，客观缓解率(ORR)分别是64%和42%，总生存期(OS)分别是29.1个月和20.1个月，为GP方案作为一线治疗提供重要证据，并作为复发或转移性鼻咽癌的标准一线化疗方案写入国际指南中。

GP方案是复发/转移鼻咽癌一线标准化疗方案，但对于一线治疗后出现进展的这部分患者应选择哪种治疗方案尚未达成共识。靶向和免疫治疗是一个方向。

靶向治疗

鼻咽癌的表皮生长因子受体（EGFR）表达高达80%-90%，EGFR的高表达与鼻咽癌不良预后密切相关。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是嵌合IgG1单克隆抗体，可与细胞外EGFR结构域结合，阻断TKI依赖性信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长、侵袭、转移、DNA修复和血管生成。此外，它还能诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

一项II期多中心研究中，60例经过多种药物化疗后复发或转移的鼻咽癌患者，应用西妥昔单抗联合卡铂ORR为11.7%，中位PFS为2.7个月，中位OS为7.8个月。

尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是国内首个重组人源化抗EGFR单抗靶向药物。尼妥珠单抗联合PF方案治疗放疗后转移性鼻咽癌的单臂多中心II期临床研究显示，总体ORR和疾病控制率（DCR）分别为71.4％（25/35）和85.7％（30/35）。中位PFS和OS分别为7.0个月（95％CI5.8-8.2个月）和16.3个月（95％CI11.4-21.3个月）。尼妥珠单抗联合PF化疗做为新的一线方案治疗根治性转移鼻咽癌患者显示出潜在的疗效和良好的耐受性。

此外,小分子抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼等在复发转移鼻咽癌的应用也显示良好的近期疗效，但病例数较少、证据级别不足。

鼻咽癌的血管内皮生长因子（VEGF）表达60%以上，与鼻咽癌血管生成，淋巴结转移及远处转移相关，VEGF表达与鼻咽癌不良预后密切相关。

阿帕替尼是一种小分子抗血管生成类药物，阿帕替尼用于一线化疗失败后局部复发或转移性鼻咽癌的多中心II期试验数据显示，ORR为31.4%，中位OS为16个月，同时毒性反应较小，与阿帕替尼相关的最常见的不良事件包括高血压、蛋白尿和手足综合征。

小结：

?EGFR单克隆抗体联合化疗研究取得初步疗效，未来还需大样本研究探索；

?小分子酪氨酸酶抑制剂疗效不理想；

?抗血管生成治疗目前来看单药有效率低，联合治疗值得进一步探索，仍需警惕出血风险。

免疫治疗

鼻咽癌免疫治疗的基础：

1、未分化型癌伴EB病毒感染；肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞；PD-L1表达高达89%-95%；

2、EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4,CD8阳性T细胞的靶蛋白；

3、鼻咽癌细胞表达多个调节T细胞激活的关键免疫分子（CD40，CD70，CD80，和CD86)；

4、鼻咽癌细胞表达EBV抗原：LMP1、LMP2、EBNA1。

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过继细胞免疫治疗

EBV阳性肿瘤细胞提供了病毒相关的抗原靶点。因此，利用针对EBV抗原的过继T细胞疗法，在鼻咽癌中有治疗前景。经EBV转化的淋巴母细胞，在体外激活并扩增后产生EBV特异细胞毒性T淋巴细胞(EBV-CTL)，具有高度抗原亲和力。多项早期临床研究探索了难治性鼻咽癌患者接受EBV-CTL的疗效，可观察到EBV-DNA拷贝数减低，并且CTL水平升高，可使部分患者对化疗再敏感。

在难治性转移性鼻咽癌患者的I/II期的研究中，EBV-CTL免疫疗法可以观察到持久的反应，但复发性转移性鼻咽癌患者的总体反应率较低。

化疗结合过继性CTLs治疗的相关研究表明，接受GC-CTL方案的复发和/或转移性鼻咽癌患者的中位OS为29.9个月，PGC化疗方案OS为17.7个月，PGC-5-FU化疗方案OS为21.4个月；GC-CTL、PGC-5-FU和PGC方案的两年OS率分别为62.9%、42.9%和29.5%；三年OS率分别为37.1%、25%和16.4%；研究还发现LMP2特异性T细胞与存活率呈正相关（P＝0.）。

T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术（TCR-T）在治疗实体瘤方面较嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）有明显优势：TCR-T可识别细胞表面和内部的抗原；TCR-T侵入肿瘤内部的能力会强于CAR-T；TCR-T靶向的细胞内蛋白具备肿瘤特异性；TCR-T神经毒性轻于CAR-T。

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单克隆抗体类免疫检查点抑制剂

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗给鼻咽癌治疗领域带来了突破。目前有多项关于抗PD-1单抗在鼻咽癌中的研究已正式发表。

KEYNOTE-研究是一项非随机、多中心ⅠB期临床试验，探讨了帕博利珠单抗在PD-L1阳性鼻咽癌患者中的疗效和安全性。研究纳入27例不能手术或远处转移、标准治疗失败的PD-L1表达阳性的鼻咽癌患者，中位随访时间20个月,ORR为25.9%，中位PFS为6.5个月，中位OS达16.5个月，PD-L1表达与治疗疗效有一定相关。与药物相关的不良事件（AE）发生率为74.1%，3-5级AE发生率为29.6%。

NCI-研究是一项国际多中心的II期研究，探讨了在至少一线化疗失败的复发/转移鼻咽癌患者中纳武利尤单抗单药的疗效。该研究共入组44例患者，其中61.4%的患者接受2线化疗。结果显示，ORR为20.5%，中位PFS为2.8个月，中位OS为17.1个月，治疗疗效与PD-L1表达无关。在不良反应方面，22％的患者有3~4级AE。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的抗PD-1单克隆抗体。中山大学肿瘤防治中心张力教授团队就卡瑞利珠单抗单药及联合GP方案治疗转移或局部复发鼻咽癌的疗效进行了探索。结果显示卡瑞利珠单抗单药及联合GP方案治疗鼻咽癌具有良好的安全性及显著的疗效。卡瑞利珠单抗单药组纳入91例既往接受至少1线治疗的复发或转移性鼻咽癌患者。患者ORR为34%，中位PFS达5.6个月。卡瑞利珠单抗单药使用安全性良好，≥3度不良反应发生率较低。卡瑞利珠单抗联GP组纳入22例初治鼻咽癌患者。ORR达87%，中位PFS达到22.1个月。

基于这两项I期临床试验的探索，张力教授团队进一步开展了纳入二线化疗失败以后鼻咽癌患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的II期临床研究（CAPTAIN研究）。结果显示，在例患者中，44例（28.2%）患者达到疾病客观缓解，包括1例完全缓解和43例部分缓解。平均缓解持续时间（DoR）尚未达到，12个月DoR率为58.5%。中位PFS为3.7个月，中位OS为17.1个月。

此外，张力教授团队还启动了另一项CAPTAIN-1st研究，这是全球范围内第一个PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期鼻咽癌的III期临床研究，相关研究结果计划在明年ASCO会议上公布。

Polaris02研究是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂治疗晚期鼻咽癌的临床试验，该研究探索了特瑞普利单抗用于一线治疗失败后的复发/转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性。Polaris02研究入组例患者，结果显示，ORR达20.5%，中位OS达17.4月。PD-L1阳性ORR更高（27.1%），PD-L1阴性人群同样有近20%的ORR，表明阴性人群同样获益。此外，基线EBV滴度IU/mL、基线LDH水平≤2XULN、PD-L1阳性患者更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。EBV滴度变化可作为免疫检查点抑制剂疗效预测的有效生物标志物。

JUPITER-02研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂与安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为组织学/细胞学证实的复发性或转移性鼻咽癌患者一线治疗的疗效和安全性，由医院徐瑞华教授担任主要研究者。JUPITER-02研究实际入组例患者，由独立数据监察委员会（IDMC）判定达到了预设的主要研究终点。

小结：

?EBV-CTL显示出一定的疗效，需进一步优化T细胞扩增技术；

?EBVTCR-T治疗鼻咽癌的研究值得期待；

?PD-1单抗治疗复发/转移鼻咽癌显示出一定的疗效，整体副反应发生率低于化疗，耐受性良好，可以为患者带来更长的生存获益，但获益人群较少（20%-30%）；

?GP方案联合PD-1单抗有望成为复发/转移鼻咽癌一线治疗方案；

?Biomarker和新型免疫检查点抑制剂是未来研究的热点。

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