文献烧脑近些年批准治疗骨髓瘤的四种新
近15年来，批准用于治疗MM的药物显着改善了MM患者的预后。年，FDA又批准了用于治疗MM的四种新药，它们分别是：泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，以提高患者的生存期。
在过去25年中，通过深入了解MM的生物学，MM的治疗已经取得了很大的进展。目前，虽然MM仍无法治愈，但它仍是高度的可治性。最新的治疗进展包括新药的开发和上市，以及不同的治疗方法探索，提高了患者的完全缓解和总体生存率。MM的治疗策略包括诱导治疗、巩固和维持治疗。诱导治疗阶段的目的在于尽可能减少肿瘤的负荷，以消除MM症状。巩固治疗的目的是进一步减少肿瘤细胞在体内的残留，维持治疗为长期的治疗，目的是控制住残留病变，并最终达治愈的目的。
免疫调节药物(IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(PSI)和最近批准的其他新型药物是治疗MM主要药物，许多临床试验仍在研究更新和更有效的靶向药物。IMiD是一组化合物，在功能和结构上与沙利度胺有关，它们具有抗肿瘤和增强免疫的特性，其作用包括抑制血管生成、抑制炎性细胞因子释放、刺激细胞免疫功能、抑制肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡。在过去15年中，随着硼替佐米、沙利度胺和来那度胺的批准应用，MM患者的总体生存率得到了显著的改善。
其他新药包括：年批准的另一种口服的IMiD--Pomalyst(pomalidomide)和年批准的另一种口服PSl--Kyprolis(carfilzomib)。然而，这些治疗方法仍然不能治愈MM，几乎所有的MM患者最终将复发并需要得到进一步的治疗。
年，FDA又批准了四种药物-泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，用于治疗复发/难治性MM，为进一步改善患者预后提供了新希望。
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首先，在年11月，FDA同时批准了两种用于MM治疗的注射剂Darzalex(daratumumab)为人CD38单克隆抗体，Empliciti(elotuzumab)为信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)抗体。随后，还批准了另一种PSl，即Ninlaro(ixazomib)，目前PSI共有三种，他们分别是Velcade(硼替佐米)、Kyprolis和Ninlaro(ixazomib)。最后，FDA又批准了第一种口服组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂Farydak(panobinostat)，用于MM的治疗。
MM的治疗策略很多，但每个患者的治疗方案都必须遵守个体化原则。治疗方案包括化疗、放射、自体干细胞移植、免疫抑制和辅助治疗。MM的辅助治疗可能包括骨痛区域放射治疗，包括即将发生的病理性骨折或已经发生的病理性骨折的放射治疗。二膦酸盐可用作对骨骼事件(即高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折、手术和放射)的预防性治疗，包括初级和次级预防性治疗。
双膦酸盐可有效治疗骨痛，降低MM复发率。其他辅助治疗包括促红细胞生成素的应用、皮质类固醇应用、手术的干预和血浆置换术的应用。MM没有一种标准的治疗方法，通常需需根据患者的年龄、一般健康状况、实验室和细胞遗传学检查结果、症状和疾病程度来选择治疗方案。
帕比司他(PANOBINOSTAT)
在年2月，FDA批准了帕比司他用于MM的治疗，帕比司他是一种口服HDAC抑制剂，主要用于复发/难治性MM的治疗。特别是以前接受至少两种治疗方案的MM患者，包括硼替佐米和IMiD。帕比司他一般与硼替佐米和地塞米松(DXM)联合使用。基于应用帕比司他后，MM的无进展生存期明显(PFS)延长，加速了FDA审批过程。研究发现MM细胞脱乙酰酶的过度表达与不良预后明显相关。因此，新药帕比司他用于治疗MM的前景令人鼓舞。
单独口服20毫克的帕比司他后，能迅速吸收，最大吸收高峰时间为2小时。CYP酶和非CYP酶都可能在帕比司他代谢中发挥重要作用，但CYP2D6和CYP2C19的作用较小。帕比司他的主要代谢途径有氧化、还原、水解和葡糖醛酸化过程，帕比司他的半衰期约为30小时。
lll期PANORAMA1临床试验结果显示，与安慰剂加硼替佐米和DXM相比(中位数，8.1个月)，帕比司他加硼替佐米和DXM方案，显着延长了复发/难治性MM患者的PFS(中位数，12.0个月，P0.)。研究表明，帕比司他是目前复发/难治性MM的有效治疗药物。最常见的不良反应包括腹泻、疲劳、恶心、外周水肿、食欲不振、发热和呕吐。最常见的非血液学实验室异常是低磷血症一低钾血症、低钠血症和肌酐升高。最常见的血液学实验室异常是血小板减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、嗜中性白细胞减少和贫血。
帕比司他为口服胶囊，推荐剂量为20mg，每隔一天口服一次，每周三次，第1周和第2周用(第1,3,5,8,10和12天)，每21天为一个周期，最多可重复八个周期。应用帕比司他时，需要警告患者和医生的是，本药可引起严重腹泻、致命的心律失常和ECG改变，患者服药期间和停药后一段时间，应密切对患者进行监测。
达雷木单抗(DARATUMUMAB)
年11月，美国FDA加速批准了达雷木单抗用于MM的治疗，这些患者至少接受了3个以上治疗方案的患者，包括PSI和IMiD，或者是PI和IMiD双重治疗无效的患者。达雷木单抗是第一个批准用于治疗MM的单抗，为抗人CD38单抗。两项研究中证实了达雷木单抗的安全性和有效性，一项研究发现，接受达雷木单抗治疗的例患者中，29%的患者肿瘤负荷达到完全缓解或部分缓解，平均持续7.4个月。另外一项研究显示，42例接受达雷木单抗治疗的患者中，有36%的患者达到完全缓解或部分缓解。
值得注意的是，在静脉给药之前，应预防性给予皮质激素、解热药和抗组胺药，以防止输液反应。标准的剂量是每周一次，每次16mg/kgIV，第1-8周;随后给药频率降低至每2周第9-24周);然后每4周，即第25周以后至疾病进展。不良反应包括输液反应、疲劳、恶心、背痛、发烧和咳嗽。达雷木单抗还可能引起淋巴细胞减少、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、贫血或血小板减少。
年6月，在美国临床肿瘤学会年会上，包括daratumumab，硼替佐米和DXM在内的三种药物被认为是治疗复发性MM的新标准。药物联合降低癌症风险进展70%，并显着改善患者复发或难治性MM患者的预后。
爱罗妥珠单抗(elotuzumab)
年11月，FDA批准了爱罗妥珠单抗与来那度胺和DXM联合用于治疗曾接受一至三次药物治疗无效的MM患者。依洛珠单抗是人源化免疫球蛋白G1Mab，特异性地靶向SLAMF7蛋白。SLAMF7在骨髓瘤细胞表面表达，并且与细胞遗传学异常无关;自然杀伤(NK)细胞和正常浆细胞表面也表达该蛋白，但在造血细胞分化的异性免疫细胞亚群表达较低。爱罗妥珠单抗通过SLAMF7途径和Fc受体直接激活NK细胞，并且还能通过结合MM细胞上的SLAMF7，促进MM与NK细胞之间的相互作用，介导抗体依赖的细胞毒性作用杀死MM细胞。
依托昔单抗的批准是基于ELOQUENT-2的研究结果，爱罗妥珠单抗才得于批准应用。ELOQUENT-2是一项随机开放的临床研究，随访时间至少2年。受试者分别接受了爱罗妥珠单抗联合来那度胺和低剂量DXM(ERd)方案或来那度胺和低剂量DXM(Rd)方案。随时间推移，ERd和Rd组比较，前者PFS获益明显，1年时间，PFS率分别为68%和57%，2年时间分别为41%和27%。ERd方案也显示岀总体反应率(ORR)有显着改善，达到78.5%，而Rd组的ORR为65.5%。
爱罗妥珠单抗通过IV输注给药，患者应预先服用DXM、抗组胺药和对乙酰氨基酚，以防止该药物可引起输液反应。前两个周期(28天)，爱罗妥珠单抗的推荐剂量为每周10mg/kg，然后每2周一次。最常见的不良反应包括疲劳、腹泻、发热、便秘、咳嗽、周围神经病变、鼻咽炎、上呼吸道感染、食欲降低和肺炎。
治疗期间应监测患者的体温、有无感染和肝毒性。怀孕期间和母乳喂养的妇女，禁用爱罗妥珠单抗。
伊沙佐米(IXAZOMIB)
年11月，FDA批准了PSI伊沙佐米联合来那度胺和DXM用于治疗至少接受一次以治疗的MM患者。尽管伊沙佐米属于PSI，包括硼替佐米和卡非莫米，用于治疗MM，但伊沙佐米是唯一的一种PSI口服制剂，特别适合于口服给药方案或不住院的患者。
伊沙佐米可与20S蛋白酶体的β-5亚基结合，并抑制其糜蛋白酶样活性。在体外，伊沙佐米可诱导MM细胞系的凋亡，并显示其对硼替佐米、来那度胺和DXM耐药的MM原代细胞具有细胞毒性作用。伊沙佐米和来那度胺对MM细胞系的毒性具有协同作用。
在28天的治疗周期的，伊沙佐米的推荐起始剂量，4mg，口服，每周一次，即第1、8和15天，28天为一周期。存在严重的肝损伤、肾损伤或终末期肾病的患者，以及正在进行透析的患者，应减少剂量，起始剂量为3mg。伊沙佐米应在每周的同一天服用一次，并连用3-4个周期。
伊沙佐米应在进食前至少1小时或饭后至少2小时服用，胶囊应用水完全吞下。患者应注意，胶囊不应该压碎、咀嚼或打开，如果延迟或错过，下次计划用药在≥72小时时，可以补上。如果服药后发生呕吐，不用重复给药。最常见的不良反应包括腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、四肢浮肿、呕吐和背痛。
应用伊沙佐米的同时，避免使用强CYP3A诱导剂，如利福平、苯妥英钠、卡马西平和圣约翰草。并监测有无血小板减少、严重胃肠道功能紊乱、周围神经病变、外周水肿、皮疹和肝毒性。应注意避免接触伊沙佐米胶囊的内容物，万一发生接触，应彻底清洗皮肤。伊沙佐米和DXM应分开服用，因为DXM与伊沙佐米不同，应与食物一起服用。由于存在致畸的可能性，建议患者在治疗期间和完成治疗后3个月内，使用有效的避孕措施。
其他最新治疗药物
临床试验正在研究其它几种抗MM的有效药物，单药应用对复发性MM显示出明显的活性。这些药物是isatuximab，是一种CD38单抗;marizomib是一种新的PSI;oprozomib是一种与carfilzomib类似的口服PSI;selinexor为一种核出口复合物的选择性抑制剂;filanesib为驱动纺锤体蛋白抑制剂);dinaciclib为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂);venetoclax为一种选择性Bcl-2抑制剂;LGH-为泛PIM激酶抑制剂。
深入了解MM、管理好MM和治疗好MM，是抗击MM的最好方法。虽然MM的诊断比较困难，但是新的治疗方法和对这种疾病的更深入了解，能够使患者获得更好的治疗效果和更积极的期望。虽然MM无法治愈，但很多临床研究显示，患者会从各种治疗方案中获益，这些治疗方法正在提高缓解率和长期存活率，减少疼痛和其他并发症，也为患者治疗提供了更多选择机会。
『注』
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