专家述评银屑病生物制剂的发展与挑战
史玉玲
(同济医院皮肤性病科，上海)
基金项目：国家自然科学基金(,)；上海市自然科学基金(16ZR)
作者简介：史玉玲(—)，女，主任医师，教授，博士.
E-mail：shiyuling
tongji.edu.cn银屑病是一种常见的慢性免疫相关性皮肤病，至今仍无法治愈。近20年来，随着生物制剂的出现，银屑病的治疗发生了翻天覆地的变化。T细胞及其细胞因子，如TNF-α、IL-23及IL-17，在银屑病的发病机制中起重要作用。靶向T细胞及其细胞因子的生物制剂在中重度银屑病患者的治疗中展现出非凡的疗效，但这类药物的不良反应也不可忽视。
生物制剂；银屑病；白细胞介素23；白细胞介素17；肿瘤坏死因子α
银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病。流行病学统计显示，3.2%的美国成年人患有该病，其中高加索人的患病率是3.6%，美国黑人的患病率是1.9%，西班牙裔的患病率是1.6%，其他种族的患病率是1.4%[1]；在中国银屑病的患病率约为0.47%[2]。目前已通过全基因组关联分析研究发现超过20个与银屑病相关的敏感基因，表明银屑病具有遗传易感性[3]。尽管目前已经有许多治疗银屑病的方法，但仍有许多患者无法得到满意的治疗或无法耐受治疗相关的毒副作用[4]。
随着对银屑病研究的不断深入，银屑病的发病机制也逐渐被揭示。目前认为IL-23/IL-17A轴在银屑病发病过程中起主要作用，针对银屑病致病过程中的关键细胞、细胞因子及信号通路的生物制剂主要有T细胞活化阻断剂、TNF-α拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-17拮抗剂等，这些生物制剂在临床试验及实际应用中都显示出了非凡的疗效。
1T细胞活化阻断剂1.1阿法赛特(Amevive?)阿法赛特(Alefacept)是一种主要作用于T细胞上CD2的重组蛋白质，由LFA-3膜外第一区与人IgG1Fc部分组成。其LFA-3膜外区部分与CD2+细胞(主要为活化T细胞与CD45RO+记忆T细胞)表面的CD2结合，Fc部分结合NK细胞表面FcγR后刺激NK细胞释放颗粒酶B，再与穿孔素共同作用下使桥联的CD2+靶细胞发生胞内级联反应，最终使靶细胞凋亡。该药是第1个被FDA批准用于治疗中重度银屑病的药物。年的一项Ⅲ期临床试验结果表明，在连续12周静脉注射阿法赛特并停药2周后，28%的患者银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasisareaandseverityindex,PASI)获得75%或以上改善(PASI75)，显著优于安慰剂组[5]。但因该药疗效较差，并可增加淋巴细胞减少症和肿瘤的风险，于年退市。
1.2依法利珠单抗(Raptiva?)依法利珠单抗(Efalizumab)是一种针对CD11a的人源化单克隆抗体。CD11a是T细胞表面LFA-1的独特的α链，依法利珠单抗与该链结合后可以阻断T细胞上LFA-1与抗原提呈细胞上的ICAMs的结合，从而减弱活化T细胞所必需的协同刺激作用，并阻断活化T细胞向病灶区迁移。另外，该药还能阻断表皮病灶内Tc1与角质形成细胞之间的相互作用，通过影响T细胞的活化、黏附和迁移来改善银屑病[6]。但因该药可引起致死性脑部感染，于年退市。
2TNF-α拮抗剂2.1依那西普(Enbrel?；益赛普?)依那西普(Etanercept)是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR∶Fc)，是由重组DNA技术生产的，其主要作用机制是通过与血液中的TNF竞争性结合，阻断TNF和细胞表面的TNF受体结合，从而降低其活性达到减轻炎症反应的目的，进而改善银屑病患者的症状和体征[7]。国外的Ⅲ期临床试验结果表明，在使用依那西普50mgBiw治疗后，12周时约有48%的患者能达到PASI75，显著优于安慰剂组[8]。国内的Ⅲ期临床试验结果表明，在使用益赛普治疗12周时，益赛普组患者PASI75为83.33%，而甲氨蝶呤组仅有48.48%，益赛普显著优于甲氨蝶呤，并且益赛普的不良反应发生率与甲氨蝶呤组无明显差异[9]。
2.2英夫利昔单抗(Remicade?)英夫利昔单抗(Infliximab)是人鼠嵌合的单克隆抗体，对可溶性及细胞膜表面的TNF-α都具有高亲和性，能使其丧失生物活性。国外的Ⅲ期临床数据表明，治疗10周时，使用英夫利昔单抗治疗的患者中有大约79%的患者可以达到PASI75，显著优于安慰剂组，但不良反应的发生率显著高于安慰剂组[8]。国内的Ⅲ期临床数据表明，治疗10周时，使用5mg/kg剂量的患者中有81%的患者达到PASI75，显著优于安慰剂组[10]。尽管该药物具有良好的疗效，但长期使用后患者易产生中和抗体，影响药物疗效[7]。
2.3阿达木单抗(Humira?)阿达木单抗(Adalimumab)是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，可特异性地与游离型及膜结合型的TNF-α结合，阻断TNF-α的生物活性。该药物作用机制与英夫利昔单抗类似，但其免疫源性较低，不易产生中和抗体。国外的Ⅲ期临床试验数据表明，在12周时，使用阿达木单抗治疗的患者中约有68%达到PASI75[7]。国内的Ⅲ期临床试验数据表明，在12周时，使用阿达木单抗治疗的患者中有77.8%达到PASI75，显著优于安慰剂组，但不良反应的发生率高于安慰剂组[11]。
3IL-23拮抗剂3.1优特克单抗(Stelara?)优特克单抗(Ustekinumab)能特异性结合IL-12和IL-23共有的p40亚基。目前该药已在欧洲、美国等地区上市多年并在中重度斑块型银屑病的治疗上疗效显著。Ⅲ期临床试验PHOENIX1结果显示疗效在24周时最佳，45mg组和90mg组达到PASI75的患者比例分别为76.1%与85%[12]。另一项Ⅲ期临床试验PHOENIX2结果与PHOENIX1类似[13]。PHOENIX1的长期研究结果显示优特克单抗的长期疗效稳定[14]。PHOENIX2的长期研究结果显示较大剂量频繁治疗可以加强优特克单抗的疗效[15]。同时将原先使用甲氨蝶呤的患者更换为使用优特克单抗，换药后患者皮损及生活质量均得到显著改善[16]。阿达木单抗和优特克单抗的疗效并无显著差异，但对于阿达木单抗治疗无效的患者，优特克单抗依旧能起到良好的疗效[17]。优特克单抗治疗同样在12～17岁的患者中取得显著疗效[18]。PHOENIX1中，12周时，约54%的治疗组患者发生不良反应，最常见的为上呼吸道感染。长期试验表明，不良反应的发生与治疗剂量无关。PHOENIX1的长期试验过程中有10例患者发生心血管事件，5例患者死亡。PHOENIX2的长期试验结果不良反应的发生与PHOENIX1类似[12-15]。
3.2TildrakizumabTildrakizumab能特异性结合IL-23p19。两项Ⅲ期临床试验reSURFACE1和reSURFACE2均表明该药物治疗中重度银屑病具有显著疗效。在reSURFACE1中，12周时mg组中有62%的患者达到PASI75，mg组中64%的患者达到PASI75，均显著高于安慰剂组。在28周时，mg组中79%的患者达到了PASI75，略高于mg组。在28周后，mg组中达到PASI75的患者若继续保持原治疗方案，94%的患者能在64周时维持PASI75，表明该药物的长期疗效显著[19]。reSURFACE2表明Tildrakizumab的疗效显著优于依那西普[19]。在reSURFACE1中，12周时，约45%的患者发生不良反应，最常见的副作用为鼻咽炎，严重的不良反应发生率低且与药物的使用无显著相关性。在reSURFACE2中，有1例患者死亡，但目前死因仍不明[19]。
3.3Guselkumab(Tremfya?)Guselkumab能特异性结合IL-23p19。该药物于年被美国FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病。该药物已完成VOYAGE1、VOYAGE2及NAVIGATE3项Ⅲ期临床试验。在VOYAGE1中，16周时Guselkumab组中91.2%、73.3%和37.4%的患者达到了PASI75/90/；48周时Guselkumab组中87.8%、76.3%及47.4%的患者达到了PASI75/90/，均显著优于阿达木单抗组。因此可以看出，无论是短期疗效还是长期疗效，Guselkumab都显著优于阿达木单抗[20]。在VOYAGE2中提示在使用Guselkumab的过程中不宜撤药，否则容易导致银屑病复发[21]。NAVIGATE表明当患者对优特克单抗的疗效不满意时，改用Guselkumab可以使大部分患者取得满意的疗效[22]。使用Guselkumab的患者发生副作用的概率与安慰剂组、阿达木单抗组无显著差异。约有51%的患者在16周时遭遇至少一种副作用，最常见的副作用为鼻咽炎。在48周时，有1例患者发生心血管事件[20]。
3.4RisankizumabRisankizumab能够特异性抑制IL-23p19亚基。该药物目前已完成Ⅱ期临床试验，数据表明，该药物在治疗中重度银屑病中具有显著疗效，且优于优特克单抗。16周时，90mg组和mg组分别有73.2%及81%的患者达到PASI90，而优特克单抗组只有40%。在48周时，90mg组、mg组及优特克单抗组不良反应发生率分别为80%、69%及72%，最常见的副作用为鼻咽炎，治疗过程中无患者死亡[23]。
4IL-17拮抗剂4.1Brodalumab(Siliq?)Brodalumab能特异性阻断IL-17受体(IL-17R)，从而减少IL-17A和IL-17F引发的一系列下游反应[24]。该药于年2月被美国FDA批准用于中重度银屑病的治疗。综合3项Ⅲ期临床试验，12周时，mg组达到PASI75的比例为85.3%，高于mg组及安慰剂组[25]。比较Brodalumab与优特克单抗，mg组在PASI方面显著优于优特克单抗组，但发生轻中度念珠菌感染的比例较高，这可能与IL-17在抗真菌免疫过程中发挥重要功能有关[26]。12周时，使用Brodalumab的患者约56%发生不良反应，略高于安慰剂组，最常见的不良反应为鼻咽炎，较少见的有轻中度的念珠菌感染等。在整个实验过程中，有2例接受Brodalumab治疗的患者自杀，但无法确定是否由该药物引起[25]。
4.2苏金单抗(Cosentyx?)苏金单抗(Secukinumab)能特异性抑制IL-17A[27]。该药物年1月获得FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病。综合ERASURE和FIXTURE2项Ⅲ期临床试验，在12周时，mg组达到PASI75的患者比例为79%，高于mg组和安慰剂组。依那西普组在12周时达到PASI75的比例远低于mg苏金单抗组。由此可见，苏金单抗对斑块型银屑病具有很好的疗效，且显著优于依那西普[27]。FEATURE和JUNCTURE表明，让患者自主使用预填充注射器和自我注射器治疗也有相似的疗效[28-29]。SCULPTURE表明，中重度银屑病患者定期注射对于维持PASI75优于仅在银屑病复发时注射[30]。10项临床试验结果表明，12周时，用苏金单抗治疗的患者约有56.3%发生各种不良反应，最常见的不良反应为鼻咽炎。约有1.5%的患者发生严重的不良反应，例如心血管事件、肿瘤等。在52周的治疗期间，有1例患者发生死亡[31]。
4.3Ixekizumab(Taltz?)Ixekizumab能特异性抑制IL-17A[32]。目前该药已于年初获得欧洲EMA和美国FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在12周时，UNCOVER-1中每2周给予80mgIxekizumab的患者达到PASI75的比例为89.1%，优于每4周注射1次及安慰剂组。UNCOVER-2和UNCOVER-3也取得类似的结果，并且显著优于依那西普[32-33]。在60周时，UNCOVER-3中大部分在12周时取得疗效的患者均维持原有效果，并且更多患者达到了PASI90和PASI，由此可以看出长期应用Ixekizumab治疗有助于患者皮损的全部消退。UNCOVER-1和UNCOVER-2在12周后的试验表明后续较频繁地维持治疗是必要的，否则将使大部分患者失去已达到的治疗效果[32-33]。在前12周的治疗期间，约58%的使用Ixekizumab治疗的患者发生副反应，较安慰剂和依那西普组高。最常发生的副反应为鼻咽炎。在12～60周的治疗期间，Ixekizumab治疗组有1例患者发生严重的念珠菌外耳炎，2例患者发生严重的口腔念珠菌病，2例患者死于心血管事件。在整个60周的治疗期间，14例使用Ixekizumab发生炎症性肠病，提示使用Ixekizumab可能会诱发炎症性肠病[32-33]。
针对IL-17的生物制剂除了上述几种，还有一些正在进行或已完成Ⅰ期或Ⅱ期临床试验的，例如选择性抑制IL-17A和TNF-α的COVA与ABT-，选择性抑制IL-17A和IL-17F的ALX-、Bimekizumab与NI-1[34]。
5生物类似物(Biosimilar)Biosimilar这个词源于欧盟最早对生物类药物的仿制药开发的称呼。生物制药(单抗类药物，基因治疗药物)，受到药物的修饰、空间结构等影响，无法做到两种药物绝对一致，因此，两种药物是相似的。大多数品牌药最终失去其专利保护，开放市场给更低价格的仿制产品。虽然生物仿制药的开发没有原来预期的那么快，但随着监管和技术上的完善，生物类似药的发展还会加速，年美国FDA相继批准Adalimumabbiosimilar,Etanerceptbiosimilar和Infliximabbiosimilar,生物制药或将进入“廉价”时代[35]。
6展望银屑病的系统治疗长期以来都依赖于包括维甲酸类药物和免疫抑制剂在内的传统药物，如阿维A，甲氨蝶呤、环孢素等，因传统治疗方法疗效有限、副作用较多，使许多患者丧失了治疗银屑病的信心。而随着银屑病发病机制的揭示，针对发病环节中关键细胞因子的生物制剂不断问世，给广大银屑病患者提供了安全、高效的治疗手段，重新帮助患者树立了战胜疾病的信心，提高患者的生活质量。未来必将出现针对性更强、疗效更优、副作用更小的生物制剂，不断优化银屑病的治疗。
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