PCSK9抑制剂类药物研发策略盘点

PCSK9简介

在过去近十年里，他汀类药物是降脂治疗的主力军，该类药物可以通过降低LDL-C进而减少心血管事件风险。近年来，PCSK9抑制剂成为脂质学药物研发领域一颗耀眼的明星，从分子机制阐明到相应药物上市仅10余年时间间隔。大量研究显示，该类药物可以显著降低LDL-C水平，多项临床终点试验也正在进行中。

年研究人员在一个法国家族中发现了PCSK9(Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9)的突变基因，这个基因也成为除LDLR和APOB之外的第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。PCSK9cDNA长度为bp，编码个氨基酸残基组成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得LDL受体水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关。令人感兴趣的是，PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。

MechanismandroleofPCK9inlow-densitylipoprotein-cholesterolmetabolism

正常人体中，LDL-R与LDL-C结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，然后LDL-R与LDL-C解离重新回到肝细胞表面。PCSK9能与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面的LDL-R，PCSK9的催化结构域能与LDL-R的表皮生长因子A(epidermalgrowthfactorA，EGF-A)相互作用形成复合物，PCSK9／LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面。降低了肝细胞表面的LDL-R，LDL-C不能被肝脏清除，血液中的LDL-C水平升高。在编码PCSK9的基因发生功能获得型突变后可增加对LDL-R的降解，从而使肝细胞表面的LDL-R下调，血浆LDL-C水平升高。因此，抑制PCSK9的活性可以使血液中的LDL-C水平降低。

FDA批准的PCSK9抑制剂类药物

通过PCSK9抑制来降低LDL-C已成为药物研发热点。目前PCSK9抑制剂中最为成熟的是单克隆抗体类药物，其中Alirocumab以及Evolocumab已经被美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。

Alirocumab

由赛诺菲和再生元联合研发，于年7月24日获得美国FDA批准，年9月23日获得欧洲EMA批准，年7月4日获得日本PMDA批准上市，商品名定为Praluent。这是在美国获批的首个前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂类降胆固醇治疗药物。Alirocumab是一种全人源IgG1型单克隆抗体，作为PCSK9抑制剂，能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。该药物用于治疗成人杂合子型家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化心血管疾病(如需降低低密度胆固醇的心脏病或中风)。

Praluent是一种皮下注射用溶液，含75mg或mgAlirocumab，推荐剂量为每次75mg或mg，每两周一次。Praluent最常见的副作用包括瘙痒、肿胀、疼痛、注射部位挫伤、鼻咽炎及流感。过敏性反应如过敏性血管炎(一种皮疹，通常表现为皮肤上的紫色斑点，与小血管的炎症相关)及需要住院的超敏反应在使用Praluent的患者中有报道。如果患者经历严重过敏反应症状，应该停止使用该药并寻求医疗帮助。

在这一轮研发竞赛中，安进的Repatha(Evolocumab)和赛诺菲/Regeneron的Praluent(Alirocumab)处于领先地位。有意思的是，在美国市场，安进Repatha原本处于领先地位，但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了万美元买了一张加速审评券，使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月，实现快道超越安进。

Evolocumab

由安进开发，于年7月17日获得欧洲EMA批准，年8月27日获得美国FDA批准上市，年1月22日获得日本PMDA批准，商品名为Repatha。Evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体，作为PCSK9的抑制剂，能够结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。该药物批准的适应症为高胆固醇血症和混合血脂异常。

Repatha是一种皮下注射液，每支预填充的注射器含mg/ml的Evolocumab，推荐剂量为每次mg，每两周一次(成人原发性疾病)或每次mg，每月一次(成人和12岁及以上儿童纯合子型家族性胆固醇血症)。Repatha的最常见副作用包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、背痛和给予注射处的反应，例如发红、疼痛或淤伤。使用Repatha曾报道过敏反应如皮疹和荨麻疹，如出现严重过敏反应，患者应停止使用该药并寻求医疗帮助。

在研PCSK9抑制剂类药物及其分类

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