Secukinumab治疗掌跖型银屑病具

AliceGottlieb,MD,PhD,JohnSullivan,MD,MartijnvanDoorn,MD，AlexeyKubanov,MD,RuquanYou,MSc,AnneParneix,MD,SophieHugot,MSc,andMarinaMilutinovic,MDValhalla,NewYork;Darlinghurst,Australia;Rotterdam,TheNetherlands;Moscow,Russia;Shanghai,China;EastHanover,NewJersey;andBasel,Switzerland

主题负责人：郝飞；审校：吕成志；翻译：刘排

背景：斑块型银屑病累及掌跖部位时可致残，且通常对治疗抵抗。

目的：评价抗IL-17A抗体secukinumab对掌跖型银屑病的疗效及安全性。

方法：研究采用随机双盲对照试验，选取个受试者，随机平均分成三组，分别给予secukinumabmg、secukinumabmg及安慰剂治疗。主要的研究终点为治疗16周后的ppIGA评分（全球掌跖部疾病研究评分）达到0（消退）或1（基本消退或最少化）。

结果：16周后结果显示，掌跖部皮损达到消退或几乎消退（ppIGA评分0/1）的病例占总病例数的比例在使用secukinumabmg治疗组（33.3%）及使用secukinumabmg治疗组（22.1%）较安慰剂组（1.5%）明显较高（p0.）。而对于掌跖型银屑病的面积与严重性指数（ppPASI），secukinumabmg治疗组（-54.5%）及mg治疗组（-35.3%）较安慰剂组（-4.0%）显著下降（p0.）。secukinumab治疗组的皮肤病生活质量指数（DLQI）达到0/1者较对照组明显更高（p0.01）。掌跖部生活质量工具反映出secukinumab治疗组患者的掌跖部的疼痛及功能恢复较安慰剂组明显改善。Secukinumabmg治疗组的各项检测指标均较其它两组更佳。安全性评价结果与既往研究基本类似，均无明显不良反应。

局限性：缺乏阳性对照。

结论：GESTURE研究是目前关于掌跖型银屑病的最大规模的随机对照试验，目前发现secukinumab是目前治疗掌跖型银屑病最有效的药物。

关键词：掌跖型银屑病；皮损消退或者几乎消退；临床研究；secukinumab；优越性；生活质量

内容提要

掌跖型银屑病为一种难治性银屑病，可严重影响患者的生活质量

予secukinumabmg治疗的受试者，16周后有1/3达到了掌跖部皮损的消退或基本消退，生活质量明显改善。

Secukinumab为治疗掌跖型银屑病提供了一个新治疗方案的选择。

掌跖型银屑病是一种发生于掌跖部位的难治性斑块型银屑病，占斑块型银屑病患者的40%1。掌跖部位的功能尤其重要，因此掌跖型银屑病较其它部位的银屑病，其对健康相关的生活质量（HRQoL）的损害尤为明显2。这类患者通常有掌跖部的剧烈疼痛，手部灵活性减退，行走困难及工作能力丧失。大部分掌跖型银屑病患者其它部位并无银屑病的皮疹，因此其累及的体表面积数值（BSA）常小于10%，而大部分的银屑病临床研究会选择BSA数值较大的患者作为研究对象，因此掌跖型银屑病常被多数研究排除在外。考虑掌跖型银屑病对生活质量的影响有时比中重度的银屑病更大5，尽管其累及的BSA数值较低，但美国银屑病基金会仍将该型银屑病归为重度银屑病的一种6。

掌跖型银屑病为一类对治疗抵抗的银屑病。研究显示生物制剂较其它治疗方案效果更佳7-9，然而生物制剂应用于掌跖型银屑病时其疗效显著低于其应用于其它部位银屑病时的疗效。

掌跖型银屑病缺乏相应的临床研究数据，因此其缺乏明确有效的治疗方案10，目前该型银屑病已被国际银屑病委员会确定为银屑病优先研究方向之一11。目前针对该病的研究多为来自不同种族人群的小样本研究和/或来自针对其它疾病的大型研究中的某个亚组/析因分析12-15。因此，该病急需大型的随机对照试验，以寻找验证一个有效的治疗方案。

IL-17A是一个在银屑病的免疫紊乱中发挥着重要作用的细胞因子16,17。Secukinumab是一个人源性IgG1κ单克隆抗体，可特异性阻断和中和IL-17A18,19。多项三期临床试验结果显示secukinumab在中重度银屑病的重要作用，该药起效快，药效持久，且安全性较好18-22。多项研究显示该药较依那西普20、ustekinumab23更为有效。一项中重度银屑病的secukinumab二期临床试验中，针对样本量相对较少的掌跖型银屑病患者的析因分析初步提示该药应用于该病的广阔前景24。

本项3b期临床试验（GESTURE）旨在评价secukinumab应用于掌跖型银屑病的有效性及安全性。本文报道的为研究16周时的结果，为评价本研究初级目标的时间节点。

材料与方法

研究设计

GESTURE是一个随机、安慰剂对照、双盲、多中心（涉及15个国家）的3b期临床试验（Clinicaltrials.govNCT）。首例入组受试者日期为年6月18日，最后一例受试者完成16周治疗周期的时间为年7月2日。整个试验遵循赫尔辛基宣言的伦理原则。

符合纳入标准的病例通过交互性响应技术系统随机平均分成三组，secukinumabmg治疗组、secukinumabmg治疗组、安慰剂组。入组时按体重分层随机（90kg或者≥90kg）。研究设计概述见图1。

本研究的初级目标终点为治疗16周后的掌跖研究者总体评分达到（ppIGA）0（消退）或1（基本消退或最少化）。研究者、受试者及赞助者在整个研究过程中均对分组情况不了解。

受试者

符合条件的受试者均为大于18岁的中重度掌跖型银屑病（ppIGA评分≥3[总分5分]），此外于掌跖部位外至少有一个典型皮损以便明确诊断为斑块型银屑病。

受试者必须为既往接受外用药物治疗、光疗和/或系统治疗等治疗方法均未能控制病情的患者。排除标准包括：合并斑块型银屑病以外的其它类型银屑病的患者如掌跖脓疱病者；既往使用过secukinumab或者其它拮抗IL-17A/IL-17受体的药物者。研究中禁止同时使用其它银屑病治疗方法，包括外用糖皮质激素等。

评价

本研究的初级目标是验证secukinumab治疗组在治疗16周后ppIGA评分达到0或者1以及与基线值相比下降至少2个点者的比例较安慰剂组明显较高。ppIGA评分参照IGA的年修订版25，专门应用于掌跖部位。其次比较secukinumab治疗组与安慰剂组的疗前、疗后（16周）ppIGA评分及掌跖型银屑病面积与严重性指数（ppPASI）差异。ppPASI参照PASI评分26,27，但仅应用于掌跖部位，其中每个手掌占20%，每个足跖占30%。受试者报告结果包括皮肤病生活质量指数（DLQI）28、掌跖部位生活质量工具（ppQLI）29、受试者对疾病活动性的总体评分（SGA）以及EuroQoL五维度健康状态量表（EQ-5D）30,31。ppQLI可用于评估受掌跖型银屑病影响的几个相关方面，包括疼痛/不适、功能性、社会/活动受限程度。SGA用于评估受试者幸福度，受试者根据该病对其各个方面的影响进行评分，由非常差（0mm）到非常好（mm）。通过不良反应（AE）、实验室检查、关键的症状评估及体格检查来评估药物的安全性及耐受性。

统计分析

secukinumab治疗组及安慰剂组的ppIGA应答的比较经体重分层后采用Cochran-Mantel-Haenszel检验。无应答者用于ppIGA缺失数据分析，即缺乏该数据者不论何种原因均直接判为“ppIGA无应答者”。使用多重填充进行进一步的敏感性分析，根据特定受试者及其它受试者的已知特点来预测缺失ppIGA数据者的最可能数值。

结果

受试者

受试者的地区/国家分布均衡。名受试者中，名随机分成三组（图2）。大约92%的受试者完成了16周的治疗周期。

不同治疗组的受试者基线特征均类似（表I）。所有受试者均患有中重度的掌跖型银屑病，大部分（72.2%）患者的BSA10%。超过半数的受试者（58.5%）曾接受非生物制剂系统治疗；10.7%受试者曾接受生物制剂治疗，而大部分（7.8%）治疗疗效欠佳。

疗效

两组secukinumab治疗组治疗16周后的ppIGA0/1效应较安慰剂组明显更高。其中，33.3%的secukinumabmg治疗组的患者，22.1%的secukinumabmg治疗组的患者以及1.5%的安慰剂治疗组患者达到该研究终点（图3）（与安慰剂组比较，p0.及p=0.）。由治疗开始至第16周，secukinumab治疗组的ppIGA0/1效应者比例始终高于安慰剂组，secukinumabmg治疗组该差异于治疗第2周时即出现（图3）。所有的评估指标均提示secukinumabmg治疗组疗效最佳。16周的多重填充资料亦显示类似结果，其中39.3%的secukinumabmg治疗组的患者，23.1%的secukinumabmg治疗组的患者以及1.5%的安慰剂治疗组患者达到ppIGA0/1的研究终点（与安慰剂组比较，p0.及p=0.）（数据未列出）。secukinumabmg治疗组中既往经生物制剂治疗疗效欠佳的患者，其达到ppIGA0/1效应者比例与整组比例类似（33.3%）。

Secukinumab治疗组和安慰剂组相比，治疗基线与治疗第16周时ppPASI值的下降同样显著。第16周时，三组ppPASI值较基线的下降值具有统计学意义，分别为secukinumabmg治疗组（-54.5%），secukinumabmg治疗组（-35.3%）、安慰剂治疗组（-4.0%；分别为p0.0及p=0.）（图4）。

图5显示了受试者在基线、治疗第4周、第16周时掌跖部位的临床照片。

受试者自诉的治疗结果

在治疗前，受试者的皮肤疾病对其生活影响巨大（DLQI平均值13-14）。治疗第16周时，DLQI值达到0/1级（表示皮肤疾病对其生活没有影响）的受试者比率在secukinumabmg治疗组（26.6%）和mg治疗组（16.9%）显著高于安慰剂治疗组（1.5%；分别为p0.0及p0.）（图6）

ppQLI能够获得更多的HRQoL信息，因为它对于掌跖型银屑病相关的内容是特异性的。研究发现，掌跖部位均受累的受试者中无功能障碍的受试者比率在secukinumabmg治疗组和mg治疗组由基线时的0%在治疗第16周时分别增加到12.5%和10.8%，而安慰剂组并未改变（图7，A）。仅手掌受累（图7，B）与仅足跖受累（图7，C）的受试者在第16周时无功能障碍的比率变化不同。在治疗前，HRQoL总体上受手掌部位银屑病影响大于足跖部位银屑病。手掌部位银屑病受试者中，50%-60%的受试者在治疗前自诉中重度手部疼痛，工作受限，同时感到沮丧和不自信。足跖部位银屑病受试者中，50%的受试者自诉中重度疼痛或者无法行走和工作。在治疗第16周，secukinumabmg治疗方案使这些比率获得减半。以SGA为标准，掌跖型银屑病受试者治疗后HRQoL值获得中度改善：治疗第16周时，secukinumabmg治疗组、mg治疗组和安慰剂治疗组分别为55.4%、29.6%和14.0%（图7，D）。

EQ-5D也提示两种剂量的secukinumab治疗方案在第16周时都有效改善了受试者的健康状况（图8）。

安全性

所有组的受试者都有类似的治疗持续时间（表Ⅱ）。至少发生一项AE的受试者比例在secukinumabmg和mg治疗组（分别为58.0%和64.7%）稍高于安慰剂组（50.0%）。所有三组受试者中最常见的AE是头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染。严重AEs（SAE）的发生率secukinumabmg治疗组稍高于mg治疗组和安慰剂组（分别为5.9%、2.9%和2.9%）。所有SAEs均为非致命性的单一事件。无大的心脏不良反应或机会性感染的报道。由于本研究直到研究结束治疗才揭盲，罕见AEs未报道。研究中发现了三例不严重的体表念珠菌感染病例，三例患者均为轻中度感染，在易控制的早期即应用合适的药物进行了治疗，而且并未导致受试者退出本研究。

讨论

本研究完成了其初级的目标。secukinumab两种剂量治疗方案在ppIGA0/1反应上均优于安慰剂，secukinumabmg始终疗效最好。接受secukinumabmg治疗的受试者中，有三分之一在治疗第16周时掌跖皮损消退或者几乎消退（或者达到ppIGA0/1），而且在治疗第2周时该组与安慰剂就开始出现疗效分化。如果按照ppPASI来评价，治疗第16周时掌跖银屑病总体改善率为55%。既往生物制剂治疗失败并不影响secukinumab的疗效，尽管本研究并没有足够有力的统计学数据对既往生物制剂失败组和非失败组进行比较。Secukinumab治疗后临床上所观察到的症状改善和反应也可以转变为HRQoL的改善。在接受secukinumabmg治疗方案的受试者中，其中有超过四分之一的受试者报告在治疗第16周时皮肤问题对其生活没有影响（DLQI0/1）。作为受掌跖型银屑病影响的指标，HRQoL的总体改善率为55%（以SGA作为衡量标准）。接受secukinumabmg治疗方案的受试者中，12.5%的受试者报告在治疗第16周时由掌跖型银屑病导致的所有不适均消失（以ppQLI作为衡量标准）。具有中重度疼痛的受试者和由掌跖型银屑病导致的工作受限的受试者也在同一时期出现数量减半。

到目前为止，GESTURE是唯一的一项报道掌跖型银屑病治疗有效性和安全性的、大型的、随机双盲安慰剂对照研究。本研究特别针对掌跖型银屑病而设计，掌跖以外的部位具有不严重的斑块型银屑病的受试者也纳入本研究（大约四分之三的受试者BSA＜10%）。当然，所有受试者均需要在掌跖部位以外的部位至少具有一块斑块皮损以明确银屑病的诊断。本研究也纳入了一些既往接受生物制剂治疗有效或失败的受试者，以更好地代表日常临床工作中经常遇到的这一人群。据我们所知，本研究也是第一个以排除混杂治疗为基线，详细检测掌跖型银屑病对HRQoL影响的研究。与既往发表的研究结果不同2，5，本研究发现，即使应用普通的工具EQ-5D检测，掌跖型银屑病在基线上对HRQoL具有极大地损害。

总之，比较不同治疗方案的交叉研究是很困难的，甚至在这一患者人群中更加困难，因为研究获得的结果受限于较小的样本量和不同的/异质性的研究人群12-15。既往最有力的证据来自于一项阿达木单抗治疗中重度掌跖型银屑病的研究。在这一研究中，49例接受阿达木单抗治疗的受试者中，15例掌跖部位皮损消退或者基本消退（31%），而23例接受安慰剂治疗的受试者中，1例获得消退或基本消退（4%）13。但是，有些受试者在手足背侧而不是在掌跖部位具有银屑病皮损，而且该项研究允许受试者同时局部使用中低效能的糖皮质激素。在另一项小样本对照研究中，12例接受英夫利昔单抗治疗的患者中有3例在治疗第14周时掌跖部位皮损消退或者基本消退（25%），而12例接受安慰剂治疗的患者中仅有1例获得消退（8.3%）12。在一项针对Ustekinumab的开放的、单中心研究中，20例受试者在治疗第16周时有35%得到掌跖的医师总体评价（ppPGA）0/1反应，但是该项研究并非安慰剂对照研究14。除了这些研究之外，还有一些亚组/析因分析研究均受限于掌跖型银屑病并不是研究的主要的







































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