独家他达那非亚洲男性试验获得积极结果

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引言：

年10月25日，《国际泌尿科杂志》（InternationalJournalofUrology）发表了由医院牵头，中国大陆、台湾与韩国等多地区研究机构共同参与的评价亚洲特定男性人群中他达拉非有效性与安全性的随机化、双盲、平行组对照研究的结果。

该项Ⅲ期临床试验（NCT）纳入了名患有良性前列腺增生与勃起功能障碍所致下泌尿道症状的亚洲男性，将其以2:2:1的比例随机分入安慰剂组（N=）、他达拉非5mg（N=）或坦洛新0.2mg组（N=），连续治疗12周后，他达拉非组国际前列腺症状评分与国际勃起功能指数-勃起功能（IIEF-EF）域评分相对于基线的改善效果均显著优于安慰剂对照组（依次为-5.49vs-4.08，P0.与5.24vs1.88，P0.）。而且，他达拉非组性生活日志（SEP）第2题与第3题答“是”的受试者所占比例均显著高于安慰剂组（依次为23.87%vs10.90%，P0.；36.62%vs15.96%，P0.）。该项试验中的安全性结果与他达拉非已知的安全性特征相一致。

1.他达拉非的历史回顾

他达拉非是由礼来公司在年推出的磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂类药物，其最初的适应证是勃起功能障碍，商品名Cialis目前已在包括澳大利亚、巴西、墨西哥、加拿大、美国、日本、中国与欧洲等多个国家与地区上市。年，他达拉非获FDA批准用于治疗肺动脉高血压（商品名Adcirca），又于年获FDA批准用于治疗良性前列腺增生的症状与体征以及合并有良性前列腺增生的勃起功能障碍患者的良性前列腺增生症状与体征及勃起功能障碍。

ThomsonReuters报告所提供的他达拉非SWOT分析指出，与主要竞争对手西地那非相比，他达拉非的主要优势在于其作用效果持续时间长于后者（36hvs12h），而且与西地那非不同的是，他达拉非的吸收不受食物的影响。此外，CalogeroAE等人发表在AgingMale杂志的一篇综述性研究指出，他达拉非是治疗勃起功能障碍及良性前列腺增生相关性下泌尿道症状最好的选择，而对西地那非等其他磷酸二酯酶抑制剂类药物则不予考虑。

然而，SWOT分析还指出，他达拉非须在性生活前60~分钟内服用，相比之下，西地那非与阿伐的服药时间分别为性生活前30~60分钟与15分钟。此外，他达拉非所致的肌痛不良反应发生率高于西地那非，从而构成了他达拉非与西地那非相比的另一弱势。

他达拉非、西地那非、伐地那非与阿伐那非的全球销售额图1所示。

图1主要的PDE5抑制剂类药物全球销售额

从图1可以看出，年，他达拉非的全球销售额已经超越西地那非。

2.他达拉非现状

（1）核心专利现状

他达拉非的基础化合物专利US优先权日期为年1月21日，在中国等不存在专利延期制度的国家或地区，该专利的同族专利已在~年间陆续届满。其中，中国化合物专利CN.2在年1月失效。

在美国，US未延期的失效日期是年1月12日，借助于35U.S.C.延期至年11月21日，21USA(b)(2)（儿科药品专利延期）延期至年5月21日，目前也已经失效。

收载于美国FDA橙皮书中的US保护了颗粒状的他达拉非，该专利在美国原在年11月19日失效，而后借助于21USA(b)(2)延期至年5月19日。而该专利在中国的同族专利的原案申请CN.3与分案申请CN.8均未获得授权（前者被驳回，后者被视为撤回）。其中，申请人曾经就原案申请的驳回决定提出复审请求，但复审委员会在年做出的第FS91号复审决定中，维持了审查部门的驳回决定。从其复审决定可以看出，作为原审查部门驳回该专利的依据是他达拉非的用途专利WO。

值得注意的是，WO的中国同族专利CN.X获授权的主权项也是化合物权利要求，但其主权项所保护的化合物结构不同于他达拉非—他达拉非是苯并二恶烷取代，而该专利所保护的化合物是苯并呋喃基取代。此外，该用途专利的美国同族专利未收录于当前的橙皮书中。

收录于美国FDA橙皮书的US保护了单剂量口服1~20mg而且最高日剂量为20mg的他达拉非用于治疗性功能障碍的方法。该专利原在年4月26日失效，借助于21USA(b)(2)延期至年10月26日。其中国同族专利CN.1授权的主权项保护了包含1~20mg他达拉非的药用单位剂量组合物，该专利将于年4月25日届满。

收载于美国FDA橙皮书的US权利要求1保护了包含以特定颗粒特征参数限定的他达拉非以及特定辅料的药物组合物，该专利原于年4月26日失效，同样借助于21USA(b)(2)延期至年10月26日。其中国同族专利CN.0授权后的权利要求1保护了含有他达拉非与特定辅料的药物组合，将于年4月25日届满。

（2）专利挑战与仿制药竞争现状

在美国，FDA先后于年5月22日与年8月3日分别批准了Teva与Mylan的他达拉非仿制药，另有包括中国齐鲁制药在内的多家仿制他达拉非获得了FDA的暂时性批准（TentativeApproval）。

礼来公司年11月发布的第三季度季报指出，他达拉非（包括Cialis与Adcirca）的化合物专利在主要欧洲市场与美国的有效期截至年11月，但其儿科独占权一直延续至年5月。根据礼来公司与相关方就单剂量专利US达成的协议，仿制他达拉非于年9月进入美国市场，从而对其市场规模构成冲击。同样根据该季报披露的数据，年前三季度Cialis的全球销售额为15.01亿美元，同比下降13%。

在中国，尚无国产他达拉非获准上市，但已有多家国内企业公示、启动或完成他达拉非的生物等效性研究，如表1所示。

表1他达拉非生物等效性研究公示

（不记主动暂停的试验）

3.他达拉非最新临床试验动态

3.1对特殊人群的有效性与/或对特殊有效性参数（包括新适应证）的影响

（1）评价他达拉非对脊髓损伤患者心血管参数的影响的研究

加拿大曼尼托巴大学。

SpinalCordSeriesandCases.,4。

随机化、双盲、交叉、安慰剂对照、先导研究。

根据美国脊髓损伤协会损害量表-A（AIS-A）判断的脊髓损伤水平（SCI）在C4与T4之间者，共20名男性入组。

受试者随机分为两组，分别采用他达拉非20mg或安慰剂口服治疗1周后交换用药，再治疗1周。

他达拉非组与安慰剂组的收缩压均无显著变化。而他达拉非组在多个时间点测定的心率显著升高，相比之下，安慰剂组的这一参数无显著变化。他达那非治疗后1/4受试者在部分时间点根据视觉模拟量表（VAS）测定得的眩晕度显著上升（约上升2~6cm），而安慰剂组无显著变化。所有的眩晕事件均发生于给药后12h以及12小时以后。

对于SCI在T6以上水平者而言，他达拉非用药具有良好的安全性，该药不会引起低血压，而发生在给药后12~36小时的血液动力变化可因为心率的上升而得以抵销。

（2）考察他达拉非在中国勃起功能障碍男性患者中长期有效性与安全性的研究（中期结果）

医院、医院、医院等国内研究机构。

AsianJournalofAndrology.,20(6):~

为期12个月的Ⅳ期多中心、随机化、开放标签试验。

中国勃起功能障碍患者，入组人。

组1：他达拉非，2.5mgqd；组2：他达拉非，5.0mgqd。

〖有效性〗治疗3个月后，组1与组2IIEF-EF域评分相对于基线分别增长6.3（95%CI：5.4~7.1，P0.）与7.4（95%CI:6.8~7.9，P0.），提示受试者的勃起功能有显著改善，而此显著性可维持至12个月。此外，约40%的患者在治疗1年后恢复正常的勃起功能（IIEF-EF≥26）。

〖安全性〗治疗3个月后观察的不良反应与他达拉非已知的安全性特征相一致，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛与眩晕，未见心的心血管安全性问题。

为他达拉非在中国勃起功能障碍患者中长期用药提供了安全性与有效性依据。

（3）比较他达拉非与索利那新添加治疗对α1-肾上腺受体拮抗剂治疗失败的带有持续性贮尿症状的良性前列腺增生患者的有效性与安全性的研究

日本Toranomon医院与冲绳医学研究纪念所。

LowerUrinaryTractSymptoms.年9月24日提前发表、

随机化试验。

采用α1-肾上腺受体拮抗剂治疗良性前列腺增生但效果欠佳的带有持久性贮尿症状的患者，共入组75人。

组1：α1-肾上腺受体拮抗剂+他达拉非5mgqd，N=38；

组2：α1-肾上腺受体拮抗剂+索利那新5mgqd，N=37。

两组均连续治疗12周。

〖有效性〗连续治疗12周后，索利那新组残留尿量的变化值显著高于他达拉非组，包括下泌尿道症状与尿流率检查结果在内的其他参数均无显著的组间差异。

〖安全性〗他达拉非组与索利那新组分别有7（18%）与12（32%）名受试者因为不良反应提前退出试验，其中，导致他达拉非组受试者提前退出试验的不良反应包括胃部不适或恶心与眩晕；而导致索利那新组受试者提前退出试验的不良反应包括排空困难与便秘。两组血压相对于基线的变化情况不存在显著的组间差异。

他达拉非在α1-肾上腺受体拮抗剂治疗失败的良性前列腺增生患者中的安全性与有效性均非劣于索利那新，从而能作为后者的替代品用于这一人群的治疗。

（4）比较了锯叶棕+硒+番茄红素三联疗法（SeR+Se+Ly）与他达拉非5mgqd治疗良性前列腺阻塞所致的下泌尿道症状时的有效性与安全性的研究（SPRITE研究）

意大利卡塔尼亚大学。

BJUInternational.Aug;(2):-.

Ⅳ期、非劣性、开放标签临床研究。

国际前列腺症状评分（IPSS）≥12分、最大尿流速（Qmax）≤15mL/s而且膀胱残尿量（PVR）mL的患者、

受试者以2:1的比例随机分入组1与组2。

组1：SeR+Se+Ly片，5mgqd。

组2：他达拉非5mgqd。

〖有效性〗共名受试者完成了为期6个月的治疗。SeR+Se+Ly组IPSS、IPSS生活质量与Qmax的改善情况均显著地非劣于他达拉非组，其中位变化值（非劣性显著性水平）依次是-3.0vs-3.0（P0.01）、-2.0vs-2.0（P0.05）与2.0mL/svs2.0mL/s（P0.01）。此外，SeR+Se+Ly组Qmax增加≥3点与≥30%的受试者均显著高于他达拉非组，分别为38.2%vs28.1%（P=0.04）与39.2%vs27.3%（P0.01），而两组IPSS增加≥3点与下降≥25%的受试者所占比例均无统计学显著性差异。

〖安全性〗SeR+Se+Ly组与他达拉非组分别有4名（1.44%）与10名（7.81%）（P0.05）受试者发生不良反应。

SeR-Se-Ly三联疗法在患有下泌尿道症状的男性患者中改善其IPSS与Qmax的效果非劣于他达拉非5mgqd。

（5）考察他达拉非治疗早泄的有效性与安全性的研究

埃及苏哈格大学。

Andrologia.Jun;50(5):e

随机化、单盲、安慰剂对照研究。

早泄患者，共入组人。

组1：他达拉非5mgqd。

组2：安慰剂。

两组均治疗6个月。

两组治疗前阿拉伯早泄指数问卷7项问题的均分与总分均无显著的组间差异（P0.05），而治疗6个月后，安慰剂组的上述指标均显著高于他达拉非组，从而证实了他达拉非5mgqd治疗早泄的有效性与安全性。

（6）考察他达拉非治疗保留神经的机器人辅助根治性前列腺切除术（NS-RARP）后勃起功能障碍的有效性与安全性的研究（2年随访数据）

东亚大学。

SexMed.Jun;6(2):-

回顾性研究。

95名接受NS-RARP并采用他达拉非5mgqd进行阴茎恢复的男性。

组1：他达拉非5mgqd，治疗2年；

组2：他达拉非10mgqd，治疗1年；

组3：未接受他达拉非治疗。

〖有效性〗组1内受试者所有IIEF-5评分均有统计学显著性的改善（P0.0），组1与组2随访2年后勃起功能的恢复程度无显著的组间差异。亚组分析结果显示，不同NS状态的受试者之间勃起功能的恢复程度无显著差异，但组1勃起功能的改善显示于优于组2的趋势。静脉生成性勃起功能障碍患者的改善效果劣于动脉生成性勃起功能障碍者采用他达拉非5mgqd治疗后的效果不明显者（14.2%vs55.5%vs53.3%）。

〖安全性〗主要的不良反应及其整体发生率包括面部红热（9.5%）、头疼（7.1%）与眩晕（2.3%）。

虽然他达那非5mgqd在静脉生成性勃起功能障碍患者中的效果不及其在动脉生成性勃起功能障碍患者中的效果，但该药在NS-RARP术后给药2年具有良好的耐受性特征，并可改善术后患者的勃起功能。

（7）比较赛洛多辛、索利那新与他达拉非及其组合治疗DJ支架相关性下泌尿道症状的安全性与有效性的研究

印度SMS医学院。

TurkishJournalofUrology.,44(3):~。

前瞻性、随机化试验。

共入组名接受DJ支架并在术后1周发生支架相关性症状的患者。

组1：赛洛多辛（8mgqd）+索利那新（10mgqd）+他达拉非（5mgqd）；

组2：赛洛多辛，8mgqd；

组3：索利那新，10mgqd；

组4：他达拉非，5mgqd；

组5：赛洛多辛（8mgqd）+索利那新（10mgqd）；

组6：赛洛多辛（8mgqd）+他达拉非（5mgqd）；

组7：索利那新（10mgqd）+他达拉非（5mgqd）

组8：安慰剂。

各组第1周输尿管支架症状问卷评分（USSQ）结果无显著性组间差异，但治疗3周后，组1~组7的USSQ评分均显著低组8（安慰剂）。然而，组5（赛洛多辛+索利那新）的USSQ评分结果与需要镇痛治疗的情况均优于其他治疗组，此外组5的生活质量评分也优于其他治疗组。

赛洛多辛与索利那新的联合用药改善SRS的效果优于含有他达拉非的治疗方案。

（8）考察在坦洛新的基础上添加他达拉非治疗良性前列腺增生患者急性尿潴留的有效性的研究

印度萨布泽尔医科大学。

Urologia.;85(2):51-54.

随机化、双盲、安慰剂对照试验。

共入组80名患有良性前列腺增生相关性急性尿潴留的患者。

组1：坦洛新0.4mgqd+安慰剂；

组2：他达拉非10mgqd+坦洛新0.4mgqd

两组均连续治疗7天。

组1与组2分别有23（57.5%）与26（65%）名受试者在移除导尿管后成功排尿（P=0.，提示无显著的组间差异），治疗7天后，组1与组2分别有29（72.5%）与26名（65%）受试者能排尿，同样没有显著的组间差异。

在α-阻断剂的基础上添加他达拉非改善良性前列腺增生相关性急性尿潴留症状的效果不优于单独使用坦洛新的效果。

（9）考察他达拉非5mgqd在韩国良性前列腺增生/下泌尿道症状患者中安全性与有效性的上市后监测研究

礼来制药韩国首尔分公司；礼来苏州制药公司；釜山国立大学医学院等。

WorldJournalofMens’Health.,36(2):~。

单国家、前瞻性、观察性队列研究。

采用他达拉非5mgqd治疗的韩国良性前列腺增生/下泌尿道症状患者，其中，安全性分析集内人，有效性分析集内（第12周）与44（第24周）人

分别随访12±2周与24±2周。

〖有效性〗治疗12周与24周后，平均IPSS相对于基线分别显著改善4.7±0.3与6.4±0.7分（P均0.0），而贮尿情况、排尿情况与生活质量也有显著改善。整体而言，IPSS部分改善具有临床意义（≥3分）的患者所占比例为69.1%。

〖安全性〗13名受试者（2%），发生15次治疗相关性不良反应事件，其中轻度不良反应10次，中度不良反应5次。未见严重的治疗相关性不良反应或严重的不良反应。

现实世界中，他达拉非5mgqd在韩国良性前列腺增生/下泌尿道症状患者中具有良好的安全性与有效性。

3.2对特殊人群的安全性

（1）考察他达拉非治疗先兆子癫的安全性的研究

日本三重医科大学。

JournalofMaternal-FetalNeonatalMedicine.,Jun22.提前发表。

单组观察性研究。

单组，他达拉非治疗，剂量递增，10mgqd~40mgqd。

8名先兆子癫患者。

他达拉非在10mgqd剂量下未见母体不良反应；即使在20mgqd剂量下仅有2名受试者发生1级头痛，1名受试者发生1级心悸；40mgqd剂量下1名受试者发生1级头痛。而且上述不良反应可在3天内自行消失。未见胎儿不良反应。所有观察到的新生儿不良反应均被认为是由早产所致，而与他达拉非无关。

他达拉非在治疗先兆子癫时具有充分的耐受性特征。虽然母体不良反应的发生率随着剂量的增加而上升，但所有的不良反应均呈轻度，而且各剂量下对母体与胎儿均具有良好的安全性。

4.总结

他达拉非是由礼来公司开发的继西地那非的第2个全球上市的勃起功能障碍治疗药物，其全球销售额已经赶超后者。然而随着其核心专利陆续届满，仿制药已在包括美国在内的各国市场相继上市，从而对他达拉非原研市场构成了一定的冲击。最新公开的与他达拉非相关的临床试验也鲜有礼来的身影。

在中国，由于他达那非核心化合物专利已在年失效，其仿制浪潮早已拉开序幕，也有多家国内公示、启动甚至完成了BE试验，可以预想到，将来他达拉非的市场争夺的激烈程度一点不亚于西地那非。

新闻来源：药智网

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