每周新药九Harvoni

一、简介

年10月10日，FDA批准了吉里德的丙肝的每日一次丙肝鸡尾酒疗法Harvoni，Harvoni是第一个完全脱离干扰素的丙肝疗法，由NS5B聚合酶抑制剂Sofosbuvir和NS5A抑制剂Ledipasvir组成，用于联合或不联合利巴韦林治疗基因1,4,5,6型HCV感染。截止目前Harvoni已在美国、欧洲、日本等多个国家上市，中国还在注册中。

Harvoni的获批是基于III临床试验(GS-US--)的数据，Ledipasvir/Sofosbuvir(无利巴韦林)的例丙肝患者治疗12周后，初治组(n=78/78)和经治组(n=79/79)均实现了%的临床治愈率(SVR12)。非合并利巴韦林的Ledipasvir/Sofosbuvir试验中的患者，副作用大体上都很轻微，包括鼻咽炎(29%)，头痛(7%)和乏力(6%)。定价方面，吉利德已计划Harvoni8周疗程定价为美元，Harvoni12周疗程定价美元，比Sovaldi12周疗程定价美元高1万美元。

根据WHO数据，全球有1.3亿-1.5亿慢性丙肝患者，而中华医学会《丙型肝炎防治指南(年更新版)》数据：年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群HCV流行率为0.43%，加上高危地区，约有0万患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%会转变成慢性肝炎，慢性丙肝20年的肝硬化发生率为5%~15%，其中的2%~4%会转变成肝癌。年，全球丙肝市场已达亿美元，大约是年的9倍。不仅如此，根据IMS数据，年丙肝市场将达亿美元，其中新兴市场为60亿美元。

二、药物信息

1，原料信息

Ledipasvir

用名：雷迪帕韦（Ledipasvir）

化学名：Methyl[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate

CAS号：-51-8

分子式：C49H54F2N8O6

分子量：.00

结构式：

Sofosbuvir

通用名：索非布韦（Sofosbuvir）

化学名：(S)-Isopropyl2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoatephenylethyl}carbamate

CAS号：-88-0

分子式：C22H29FN3O9P

分子量：.45

2，制剂信息

商品名：Harvoni

剂型：片剂

规格：Sofosbuvir/mg，Ledipasvir/90mg

适应症：成人慢性基因1,4,5,6型丙型肝炎病毒（HCV）感染

辅料：胶体二氧化硅,共聚维酮,羧甲基纤维素钠,一水乳糖,硬脂酸镁,微晶纤维素,氯化钠,十二烷基硫酸钠,维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，包衣粉（日落黄色铝锭，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）

外观：黄色薄膜包衣异形片，一面刻有“”字样，另一侧刻有“GSI”字样

包装：瓶装，每瓶28片

有效期：24个月

用法用量：每日一片，连续12周或16周

三、药理毒理

作用机制

Sofosbuvir是一种HCV病毒复制所必需的NS5BRNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCVRNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中，GS-抑制来自HCV基因1b，2a，3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性，有IC50值范围从0.7至2.6μM。GS-不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。

Ledipasvir是一种HCV病毒复制所必须的NH5A蛋白抑制剂，Ledipasvir对基因型1a和1b全长复制子的EC50值分别为0.nM和0.nM。Ledipasvir对临床分离株嵌合复制子编码NS5A序列的中位EC50值对基因型1a为0.nM，对基因型1b为0.nM。与基因型1相比，对基因型4a，5a，和6a的抗病毒活性较低，EC50值分别为0.39nM，0.15nM,和1.1nM。

2.药动学

吸收：健康受试者身上，Ledipasvir的达峰时间为5到4.5小时，Sofosbuvir的达峰时间为0.8到1小时，Sofosbuvir被吸收后代谢成GS-337，GS-337的达峰时间为3.5到4小时。Sofosbuvir在HCV患者的药动学参数与健康受试者相似，Ledipasvir的AUC0-24和Cmax则相对健康受试者分别低24%和32%。与高脂肪饮食同服，Sofosbuvir的生物利用度提高1倍，但峰浓度变化不大，Ledipasvir和GS-337基本不受饮食影响。

分布：Ledipasvir的血浆蛋白结合率超过99.8%，而Sofosbuvir为61%-65%,口服Ledipasvir90mg，51-66%在血浆中，口服Sofosbuvirmg，70%在血浆中。

代谢：只有极少量的Ledipasvir被代谢，主要是被CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4等催化氧化，Sofosbuvir在肝脏被CatA，CES1和HINT1为GS-337.

排泄：Ledipasvir口服后绝大部分为原型从粪便排出，绝大部分Sofosbuvir被代谢成GS-337，其中80%为尿液排泄，14为粪便排泄，2.5%被肺呼出。

3.毒理学

癌发生，突变发生

Sofosbuvir:在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验Sofosbuvir没有致遗传毒性。

Ledipasvir:在长毒试验中，老鼠6倍于人的暴露量连续6个月，大鼠10倍于人的暴露量连续2年，未发现致癌性证据。

Sofosbuvir5倍于人暴露量，Ledipasvir3倍于人暴露量，未发现二者的生殖毒性证据

四、临床资料

临床疗效

Harvoni对纯基因1型HCV感染患者的安全有效性在4项临床试验中进行了评估，包括一项针对曾经过治疗，而且有代偿性肝硬化的患者的临床试验(Child-PughA)，一项针对基因1型，基因4型HCV/HIV-1交叉感染的患者的临床试验，两项针对基因4,5,6型HCV单独感染的患者的临床试验和两项针对移植前失代偿性肝硬化的1,4型HCV患者或伴有Metavir评分为F0-F3级纤维化,代偿性，失代偿性或纤维化的脂肪肝患者的临床试验(Child-PughBandC)。试验方案如下表所示：

试验中，利巴韦林是按照体重制定给药方案，75kg及以上的人群，每日分二次口服利巴韦林mg，75kg以下的患者则日剂量为0mg，SOLAR--1和SOLAR-2中，有代偿性肝硬化的患者初始剂量为mg，根据利巴韦林的说明书进行剂量调整。持续病毒学应答（SVR）低于使用COBASAmpliPrep/COBASTaqman检测线的25IU/mL/15IU/mL视为达到终点，病毒爆发、复发或不响应视为治疗失败，

A、基因1型丙肝患者的有效性

ION-3是一项随机，开放性，针对首次治疗无肝硬化的基因1型HCV患者。患者被均分三组，而且根据HCV基因亚型分类（1a，1b），分别给予Harvoni治疗8周，Harvoni12周或Harvoni+利巴韦林8周。试验结果如下表：

经8周或12周治疗复发率如下表：

伴有或不伴有肝硬化的患者治疗ION-1(Study)

ION-1是一项随机，开放性，名基因1型HCV患者（肝硬化或无肝硬化）参加的临床试验，针对首次治疗无肝硬化的基因1型HCV患者。患者被均分四组，而且根据HCV基因亚型分类（1a，1b），分别给予Harvoni治疗12周，Harvoni治疗24周，Harvoni+利巴韦林治疗12周或Harvoni+利巴韦林治疗12周，试验结果如下：

区分基因亚型，结果如下：

曾接受过治疗并伴有或不伴有肝硬化的患者ION-2(Study)

ION-1是一项随机，开放性试验，旨在评估产品对利巴韦林+干扰素或HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型HCV患者（肝硬化或无肝硬化）的有效性。患者被均分四组，而且根据HCV基因亚型分类（1a，1b），分别给予Harvoni治疗12周，Harvoni治疗24周，Harvoni+利巴韦林治疗12周或Harvoni+利巴韦林治疗12周，试验结果如下：

细分亚组的数据如下：

复发率情况：

曾接受过治疗且肝硬化的患者SIRIUS(Study)

SIRIUS是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，旨在评估Harvoni+利巴韦林12周或Harvoni24周对曾接受PEG-干扰素+利巴韦林或PEG-干扰素+蛋白酶抑制剂治疗失败且伴有代偿性肝硬化患者的有效性。患者被1:1随机分成二组，而且根据HCV基因亚型分类（1a，1b），分别给予安慰剂12周，然后Harvoni+利巴韦林12周或Harvoni24周进行治疗，Harvoni+利巴韦林12周，Harvoni24周的SVR12分别为96%(74/77)和97%(75/77）。

B、基因4,5,6型丙肝的治疗

基因4型HCV：在两项开发性临床试验中(StudyandION-4)，使用Harvoni对首次治疗的患者或曾治疗失败的患者进行12周治疗，其中Study招募了44名首次治疗或曾治疗失败的患者（伴有或没有肝硬化），ION-4招募到4名首次治疗和4名曾治疗失败的患者（伴有HIV感染，但无肝硬化），在Study中，总体SVR12为93%，在ION-4中，8名患者均达终点。

基因5型HCV：在Study中，41名基因5型患者被给予Harvoni12周（不分是否是首次治疗或是否肝硬化），总体SVR12为93%(38/41)。

基因6型HCV：在开放性的ELECTRON-2临床试验中，25名基因6型患者被给予Harvoni12周（不分是否是首次治疗或是否肝硬化），总体SVR12为96%(24/25)。

C、HCV和HIV-1交叉感染

ION-4是一项开放性的临床试验，旨在评估Harvoni12周治疗对基因1,4型HCV和HIV-1交叉感染者（包括首次治疗或曾经治疗失败的患者）的有效性，试验结果如下：

D、肝移植或失代偿性肝硬化患者

SOLAR-1和SOLAR-2是两项开发性试验，旨在评估Harvoni联合利巴韦林治疗12周或24周对肝移植或失代偿性肝硬化的基因1,4HCV型患者的疗效，试验数据如下：

2.不良反应

严重心动过缓（与胺碘酮或其它直接抗丙肝抗病毒药合用）

心血管异常

皮肤组织异常

常见的不良反应为头痛、乏力、失眠、恶心和腹痛

常见的的不良反应如下：

五、国内国外注册信息

截止目前，该产品已在美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧盟多个国家上市，中国最新的状态是获批临床，状态开始日期为年2月1日。除吉里德的进口临床申请外，北京万生制药，江苏正大天晴已经申报仿制，而且均已批准临床，江苏万邦于年8月22日提交验证性临床申请，目前在审评中。

六、专利信息

Sofosbuvir的化合物专利年到期，Ledipasvir的化合物专利年到期，二者均已经在中国获得授权，此外用途专利和制备方法专利也已经授权，专利保护持续到年。不过国内已经有三家公司申报了该产品的仿制药，不知是否是找到了专利突破。

七、市场评估

1.流行病学

根据WHO数据，全球有1.3亿-1.5亿慢性丙肝患者，而中华医学会《丙型肝炎防治指南(年更新版)》数据：年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群HCV流行率为0.43%，加上高危地区，约有0万患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%会转变成慢性肝炎，慢性丙肝20年的肝硬化发生率为5%~15%，其中的2%~4%会转变成肝癌。

2.市场状况

近年来丙肝治疗已经取得突破性进展，Harvoni







































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